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Actual COVID RdRp estructura de los investigadores en 2.5A

Es crucial establecer una estrategia efectiva y acertada del tratamiento atenuar esta enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus, causada por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. Favipiravir, una droga, se ha utilizado para tratar gripe hasta la fecha y se ha investigado para tratar patógeno peligrosos para la vida tales como virus de Ebola, virus de Lassa, y ahora COVID-19.

Favipiravir es un derivado del pyrazinecarboxamide que actúa contra virus del ARN. Apunta las enzimas ARN-relacionadas de la polimerasa (RdRp) de ARN necesarias para la transcripción y la réplica de genomas virales.

En una publicación reciente de la prueba preliminar del bioRxiv*, el parte de Christopher J. Russo y otros la estructura del trifosfato del ribonucleósido del favipiravir (favipiravir-RTP) en complejo con la polimerasa de ARN ARN-relacionada SARS-CoV-2 (RdRp) limita a un patrón: duplex del ARN de la pintura de fondo. Determinan la estructura por el electrón cryomicroscopy (cryoEM) a una resolución de 2,5 Å.

Esto es un estudio importante para el diseño y el revelado de la terapéutica antivirus nueva. Los investigadores observaron que favipiravir-RTP es un substrato ineficaz para RdRp viral. Proponen que ésta sea una consecuencia de una conformación catalítico improductiva adoptada por la droga en el sitio del active de la polimerasa.

La polimerasa de ARN ARN-relacionada viral SARS-CoV-2 es un objetivo prometedor de la droga para el tratamiento de COVID-19. Mientras que los análogos del nucleósido, incluyendo remdesivir, sofosbuvir, y favipiravir, han mostrado un espectro amplio de la actividad contra las polimerasas virales, los regímenes de tratamiento actuales aparecen tener poco o nada de efecto sobre los pacientes hospitalizados COVID-19 (medidos por mortalidad total, el lanzamiento de la ventilación, y la duración de los retenes del hospital). Los discernimientos en el mecanismo en los niveles moleculares y estructurales llegan a ser cruciales.

Maquinaria de la síntesis del ARN de la multi-subunidad de los coronaviruses la' es un complejo de proteínas no-estructurales (nsp). Este estudio muestra la estructura del SARS-CoV-2 RdRp, comprendiendo las subunidades nsp7, nsp8, y nsp12, en complejo con el patrón: la pintura de fondo doble-trenzó el ARN y el trifosfato del ribonucleósido del favipiravir (favipiravir-RTP).

Los investigadores primero verificaron la actividad de los complejos montados de nsp7-nsp8-nsp12 SARS-CoV-2 RdRp, usando análisis de la actividad de la extensión de la pintura de fondo. Entonces investigaron la capacidad de la enzima de incorporar favipiravir-RTP: Favipiravir-RTP aparece ser un substrato comparable pobre comparado a los trifosfatos naturales del ribonucleótido (rNTPs). A pesar de la incorporación inferior de favipiravir-RTP observada en análisis de la extensión de la pintura de fondo, los investigadores observan que suprime la realización de la réplica del ARN en todas las concentraciones probadas, incluso en presencia de rNTPs. La inhibición fue observada incluso cuando los rNTPs están presentes en un considerable exceso sobre el inhibidor.

Resumen de la informática Cryo-EM. El organigrama muestra los pasos principales en la informática, de la cosecha de la partícula, con la clasificación, a los mapas finales. Un subconjunto seleccionado de los 2.os promedios referencia-libres iniciales de la clase y todos los promedios intermedios de la clase 3D calculados durante el tramitación de este grupo de datos se muestran. Todos los promedios de la clase 3D, seleccionados para los cartuchos subsiguientes del tramitación, se encajonan - en gris, y el número de partículas en cada uno de éstos se muestra. Otras tentativas de tramitar las clases desechadas se omiten de esta carta para mayor clareza, pues estos datos no contribuyeron al equipo final de la partícula.
Resumen de la informática Cryo-EM. El organigrama muestra los pasos principales en la informática, de la cosecha de la partícula, con la clasificación, a los mapas finales. Un subconjunto seleccionado de los 2.os promedios referencia-libres iniciales de la clase y todos los promedios intermedios de la clase 3D calculados durante el tramitación de este grupo de datos se muestran. Todos los promedios de la clase 3D, seleccionados para los cartuchos subsiguientes del tramitación, se encajonan - en gris, y el número de partículas en cada uno de éstos se muestra. Otras tentativas de tramitar las clases desechadas se omiten de esta carta para mayor clareza, pues estos datos no contribuyeron al equipo final de la partícula.

Los investigadores entonces procedieron a investigar la base estructural de esta actividad usando cryoEM. Este estudio elabora en las metodologías, especialmente los retos en la preparación de espécimen del cryoEM, incluyendo las mejoras posteriores que los investigadores llevaron a cabo aquí.

El complejo de la polimerasa (que comprende un nsp12, un nsp7, dos subunidades nsp8, y un patrón: el ARN de la pintura de fondo) observado aquí es casi idéntico a los partes previamente descritos. El inhibidor que ata a la polimerasa es no-covalente, con poco a ninguna incorporación covalente.

Los investigadores sugieren que la configuración no productiva observada de favipiravir-RTP sea ascendida por una característica intrínseca de la mitad del favipiravir. Las ligazones de hidrógeno posiblemente agua-mediadas entre la droga y el trifosfato existen - aunque esto no se determina inequívoco en este estudio. En apoyo de este mecanismo propuesto, los investigadores sugieren que el T-1105-RTP (que falta el flúor y por lo tanto ninguna posibilidad de la formación de la ligazón de hidrógeno) sea un substrato más eficiente que favipiravir-RTP para SARS-CoV-2 RdRp

En conclusión, los investigadores presentan la estructura de la resolución de 2,5 Å del favipiravir-RTP limitada a SARS-CoV-2 RdRp, usando microscopia del cryo-electrón. Esta estructura ilumina el montaje de la maquinaria de la ARN-síntesis de la base del coronavirus, ofreciendo los discernimientos dominantes en el nivel molecular.

Este estudio lanza la luz en la influencia de este inhibidor analógico del nucleótido en síntesis del ARN in vitro. De acuerdo con la estructura denunciada en este estudio, los investigadores discuten por lo menos tres direcciones posibles para otros esfuerzos hacia diseño de la droga contra el SARS-CoV-2 RdRp.

Los investigadores admiten que la determinación de la estructura del cryoEM de este complejo del RdRp-ARN conjuntamente con diversos inhibidores sigue siendo un reto como tarea rutinaria. Sin embargo, tales estudios ayudarán a diseño y al revelado racionales de la droga para el tratamiento COVID-19.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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