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Os biomarkers do pulmão podem prever COVID-19 severo

Enquanto a pandemia COVID-19 continua a espalhar em muitas regiões do mundo, está tornando-se claro que os melhores indicadores estão exigidos para diferenciar a doença severa de suave para aperfeiçoar o uso dos recursos no tratamento desta circunstância. A universidade dois de pesquisadores de New mexico postula a importância de determinados biomarkers específicos em prever o potencial para a progressão a COVID-19 severo em um papel publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão.

Factores de risco e inflamação em COVID-19 severo

As características clínicas da infecção do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) variam desde que pode causar a doença assintomática, suave, moderado, ou severa, incluindo ferimento do multi-órgão e a morte. Um prognóstico deficiente é mais comum naqueles sobre 65 anos, em indivíduos com doença crônica subjacente (diabetes, doença cardiovascular, hipertensão, obesidade, e doença pulmonar obstrutiva crônica) e em níveis elevados de determinadas moléculas inflamatórios como IL-6, CRP, e D-dímero.

COVID-19 severo é sabido para ser ligado à síndrome da tempestade do cytokine, em que as moléculas inflamatórios múltiplas são liberadas em uma maneira não regulada, conduzindo à síndrome de aflição respiratória aguda (ARDS), a causa de morte a mais comum nestes pacientes. A ocorrência de pilhas e de anticorpos cruz-reactivos pre-existentes de T em indivíduos saudáveis não explica como uns povos mais idosos estão no risco aumentado desde que têm uma probabilidade mais alta de imunidade pre-existente. Nem isto explica a predilecção masculina conhecida para uma doença mais severa.

Abaixe Th17, aumentado IgA-Segregando pilhas de B

O estudo actual olha novo um RNA mais adiantado da único-pilha que arranja em seqüência os dados, comparando resultados do líquido de lavage broncoalveolar (BALF) dos pacientes com a doença severa e daqueles com a doença suave. Encontraram que as pilhas imunes, os caminhos inflamatórios, e as enzimas dysregulated no anterior.

Havia uma queda na freqüência das pilhas Th17 na doença severa mas em um aumento em pilhas de B desegregação. Este fenótipo da infecção SARS-CoV-2 foi associado com o dysregulation de linhas de célula T mielóides e de CD8+, com um número mais significativo de macrófagos e neutrófilo mas menos subconjuntos do t cell de CD8+.

Uns estudos mais adiantados indicam que o tecido de pulmão mostra um perfil hyperinflammatory relativo aos controles saudáveis ou aos pacientes com pneumonia comunidade-adquirida. Como o vírus mais adiantado do SARS, este activa fortemente a expressão de um número de genes IFN-estimulados (ISGs), com os cytokines elevados como IL1B, IL6, e TNF.

Esboço de circunstâncias desfavoráveis e de respostas pulmonaas deletérias. (1) uma idade mais velha, o género masculino, as circunstâncias subjacentes (tais como a hipertensão, o diabetes, etc.), e os factores desconhecidos (que incluem o fundo genético) danificam a imunidade antivirosa (que inclui a deficiência de IFN-I e as pilhas T e TH17 diminuídas de CD8+), conduzindo a umas cargas do vírus e a dano de tecido/esforço mais altos. (2) a elevação de respostas humoral conduz aos complexos imunes maciços que activa macrófagos e neutrófilo. (3) As respostas diminuídas da pilha TH17 causam o overgrowth das bactérias e dos fungos comensais, que activam mais macrófagos e neutrófilo. (4) A hyper-activação TH17 e/ou a expansão nos níveis elevados da causa do intestino (?) de soro IL17, que induz a expressão de G-CSF e por sua vez, promovem o neutrophilia. (5) macrófagos e neutrófilo Hyper-ativados liberam quantidades imensas de cytokines proinflammatory, conduzindo à síndrome da liberação do cytokine e a ARDS subseqüente, e produtos destrutivos do tecido, tais como o explorador de saída de quadriculação, NÃO, o MMPs, e as outras enzimas. (6) durante ARDS, os cytokines proinflammatory actuam em pilhas epiteliais e induzem MMPs, mucins, ácidos hialurónicos, peptides antimicrobiais, e PAI-1 (as circunstâncias desfavoráveis igualmente elevam a expressão PAI-1). (7) O explorador de saída de quadriculação, NÃO, MMPs, e outras enzimas causam o escapamento epitelial e endothelial, conduzindo à acumulação do líquido/plasma de tecido em espaços alveolares. Os Mucins, os ácidos hialurónicos, e os peptides antimicrobiais concentram líquidos alveolares e engrossam o forro mucosa, tendo por resultado o afogamento do edema e mesmo da falha do pulmão. PAI-1 aumentado facilita a coagulação e reforça a formação do edema (e a trombose). ARDS igualmente tem conseqüências sistemáticas causar dano do multi-órgão.
Esboço de circunstâncias desfavoráveis e de respostas pulmonaas deletérias. (1) uma idade mais velha, o género masculino, as circunstâncias subjacentes (tais como a hipertensão, o diabetes, etc.), e os factores desconhecidos (que incluem o fundo genético) danificam a imunidade antivirosa (que inclui a deficiência de IFN-I e as pilhas T e TH17 diminuídas de CD8+), conduzindo a umas cargas do vírus e a dano de tecido/esforço mais altos. (2) a elevação de respostas humoral conduz aos complexos imunes maciços que activa macrófagos e neutrófilo. (3) As respostas diminuídas da pilha TH17 causam o overgrowth das bactérias e dos fungos comensais, que activam mais macrófagos e neutrófilo. (4) A hyper-activação TH17 e/ou a expansão nos níveis elevados da causa do intestino (?) de soro IL17, que induz a expressão de G-CSF e por sua vez, promovem o neutrophilia. (5) macrófagos e neutrófilo Hyper-ativados liberam quantidades imensas de cytokines proinflammatory, conduzindo à síndrome da liberação do cytokine e a ARDS subseqüente, e produtos destrutivos do tecido, tais como o explorador de saída de quadriculação, NÃO, o MMPs, e as outras enzimas. (6) durante ARDS, os cytokines proinflammatory actuam em pilhas epiteliais e induzem MMPs, mucins, ácidos hialurónicos, peptides antimicrobiais, e PAI-1 (as circunstâncias desfavoráveis igualmente elevam a expressão PAI-1). (7) O explorador de saída de quadriculação, NÃO, MMPs, e outras enzimas causam o escapamento epitelial e endothelial, conduzindo à acumulação do líquido/plasma de tecido em espaços alveolares. Os Mucins, os ácidos hialurónicos, e os peptides antimicrobiais concentram líquidos alveolares e engrossam o forro mucosa, tendo por resultado o afogamento do edema e mesmo da falha do pulmão. PAI-1 aumentado facilita a coagulação e reforça a formação do edema (e a trombose). ARDS igualmente tem conseqüências sistemáticas causar dano do multi-órgão.

Expressão Th17 reduzida

Um outro estudo encontrou níveis comparáveis de pilhas reguladoras de Th1, de Th2, e de T em suave contra a doença severa, no compartimento do t cell de CD4+. As diferenças significativas incluem uma redução nas pilhas Th17 e nas pilhas do γδT, assim como níveis inferiores dos cytokines Th17 expressados pelos últimos.

As pilhas Th17 são consideradas ser importantes na patologia do tecido, mas são igualmente cruciais às respostas imunes antivirosas desde que provocam as respostas Th1. Este tipo de imunidade envolve as respostas da pilha citotóxico do t cell e de B, consideradas tipicamente em infecções bacterianas.

COVID-19 severo é caracterizado pelas respostas Th17 deficientes, que podem significar que estas pilhas protegem o corpo contra a infecção. Isto podia indicar o potencial para o uso adiantado dos antibióticos em tais pacientes.

O intestino igualmente mostra as respostas Th17 significativas, e SARS-CoV-2 os receptors, ACE2 e TMPRSS2, são expressados em pilhas intestinais. Totais, conseqüentemente, os pesquisadores comentam, “o papel sistemático das pilhas TH17 no progresso da doença, especialmente a revelação de ARDS, necessidade definem mais.”

O cytokine IL22 foi visto no mais severo, mas nenhum dos exemplos suaves da doença e de seu papel precisa de ser examinado mais. Uma outra mudança que fosse considerada em suave contra a doença severa era o número mais alto de pilhas de IgA1- e de B de IgG1-secreting nos últimos. Esta inundação dos anticorpos na doença severa pode indicar o potencial para a formação em grande escala e o depósito do complexo imune e tendo por resultado a inflamação patológica. Esta caminhada na permeabilidade do tecido é característica de condições auto-imunes como erythematosus de lúpus sistemático (SLE).

Outros pesquisadores notaram que mais alto o titer dos anticorpos anti-SARS-CoV-2 específicos, mais severa a doença.

Resposta de IFN-I em COVID-19 severo

O caminho de IFN-I é um mecanismo antiviroso essencial. Em COVID-19 severo, IFNA1 for encontrado para ser diminuído nos macrófagos, quando os outros caminhos da interferona, IFNA2 e IFNB1, são expressados mais altamente. Os níveis IFNA2 eram igualmente mais altos nas mulheres.

Pedágio-como os receptors TLR7 e TLR8 igualmente downregulated nos macrófagos e no epitélio. Estes são os receptors que detectam a presença de RNA.

IFN-I é reduzido igualmente no diabetes e na hipertensão. O trabalho com os vírus tais como o vírus da gripe ou o vírus de Nilo ocidental mostrou que em uns povos mais idosos, as pilhas dendrítico segregam menos IFN-I, que, por sua vez, reduz a secreção de IFNγ em pilhas de T CD4 e de IFNγ, de perforin e de granzyme em pilhas de T CD8.

Os pesquisadores dizem, “estes resultados implicam um papel essencial do caminho de IFN-I na susceptibilidade da doença.”

MMP mais alto em COVID-19 severo

Com COVID-19 severo, o MMPs no tecido epitelial é encontrado para ser aumentado do dobro para quase óctuplo os níveis na doença suave. A actividade alta de MMP é encontrar associado com os ARDS, a doença pulmonar obstrutiva crônica, a tuberculose, e a fibrose pulmonaa intersticial, que destroem o pulmão eventualmente devido à maneira que dividem as moléculas da matriz do espaço extracelular nos espaços intersticiais e apertados da junção.

Estas enzimas são inibidas por inibidores do tecido dos metalloproteinases (TIMPs), que são encontrados para ser inalterados no epitélio. Os macrófagos em COVID-19 severo, contudo, tiveram uma porcentagem mais alta de TIMP1 mas de umas mais baixas pilhas TIMP2. Total, o upregulation de MMPs, macrófagos e radicais de oxidação do neutrófilo podia ser relacionado à destruição séria do pulmão vista em COVID-19 severo.

MUC1, HAS2, e PAI-1 aumentados em COVID-19 severo

Os níveis Mucin-1 altos são encontrados em diversas doenças pulmonares, tais como infecções virais, asma, e a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Contudo, a diferença entre COVID-19 suave e severo não era significativa em pilhas epiteliais. O ácido hialurónico foi segregado a níveis mais altos na doença severa, com o HAS2 que está sendo upregulated no epitélio. Outro TEM genes não era afetado.

A expressão do tPA e do PAI-1 era igualmente elevado em COVID-19 severo, com os últimos que são altos em ambas as pilhas epiteliais e macrófagos. A relação do tPA às pilhas PAI-1 foi para baixo na doença severa, indicando a perda de controle regulador da coagulação. Certamente, a falha da coagulação é uma causa de uns resultados mais ruins em COVID-19 severo.

PAI-1 upregulated por muitas moléculas inflamatórios tais como IL1, IL6, TNF, e TGFβ. Além disso, é elevado em resposta às hormonas, tais como a insulina, os glucocorticoids, e a epinefrina. Vai acima com idade, e este é ligado à doença cardiovascular e metabólica na idade de avanço. PAI-1 é igualmente elevado em mulheres relativas a dos homens. Assim, as elevações PAI-1 podem sinalizar o potencial para COVID-19 severo, e tanto mais se as circunstâncias acima são estadas conformes.

Os pesquisadores resumem: “Aumentou a expressão de MUC1, HAS2 e PAI-1 são associados com a doença mais severa e podem contribuir ao edema de afogamento e à desordem da coagulação em COVID-19 severo.”

Implicações

Em conseqüência destas análises, o estudo indica que as defesas antivirosas pulmonaas dysregulated depois da infecção SARS-CoV-2. Há uma queda Th17 nas pilhas, pilhas de T CD8, e em IFN-1. Destes, a diminuição em IFN-I é associada com a expressão TLR7 e TLR8 danificada.

Ao mesmo tempo, identificaram outros predictors tais como IgA, MMPs, e MUC1 e encontraram-nos para correlacionar com a severidade de COVID-19 e de outras doenças infecciosas. Os marcadores IFN-I, com TLR7 e TLR8, e PAI-1, podem ajudar a prever o risco de COVID-19 severo.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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