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Los biomarkers del pulmón pueden predecir COVID-19 severo

A medida que el pandémico COVID-19 continúa extenderse en muchas regiones del mundo, se está poniendo de manifiesto que mejores indicadores están requeridos para distinguir enfermedad severa de suave para optimizar el uso de recursos en el tratamiento de esta condición. La universidad dos de los investigadores de New México postula la importancia de ciertos biomarkers específicos en predecir el potencial para la progresión a COVID-19 severo en un papel publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar.

Factores e inflamación de riesgo en COVID-19 severo

Las características clínicas de la infección del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2) varían puesto que puede causar enfermedad asintomática, suave, moderada, o severa, incluyendo daño y muerte del multi-órgano. Un pronóstico pobre es más común en ésos durante 65 años, individuos con la enfermedad crónica subyacente (diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión, obesidad, y enfermedad pulmonar obstructora crónica) y niveles elevados de ciertas moléculas inflamatorias como IL-6, CRP, y el D-dimero.

COVID-19 severo se sabe para ser conectado al síndrome de la tormenta del cytokine, en el cual las moléculas inflamatorias múltiples se liberan de una manera no regulada, llevando al síndrome de señal de socorro respiratoria agudo (ARDS), la causa de la muerte más común en estos pacientes. El acontecimiento de las células y de los anticuerpos cruz-reactivos preexistentes de T en individuos sanos no explica cómo una más vieja gente está en el riesgo creciente puesto que ella tiene una probabilidad más alta de la inmunidad preexistente. Ni esto explica la predilección masculina sabida para una enfermedad más severa.

Baje Th17, creciente IgA-Secretando las células de B

El estudio actual hecha una ojeada nuevo el ARN unicelular anterior que ordena los datos, comparando conclusión del líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con enfermedad severa y de ésos con enfermedad suave. Encontraron que las células inmunes, los caminos inflamatorios, y las enzimas dysregulated en el anterior.

Había una caída en la frecuencia de las células Th17 en enfermedad severa pero un aumento en células de B de IgA-secreción. Este fenotipo de la infección SARS-CoV-2 se ha asociado al dysregulation de las variedades de células mieloides y de CD8+ T, con un número más importante de macrófagos y los neutrófilos pero menos subconjuntos del linfocito T de CD8+.

Estudios anteriores indican que el tejido pulmonar muestra un perfil hyperinflammatory en relación con mandos sanos o pacientes con pulmonía comunidad-detectada. Como el virus anterior del SARS, éste activa fuertemente la expresión de varios genes IFN-estimulados (ISGs), con cytokines elevados como IL1B, IL6, y TNF.

Contorno de condiciones desfavorables y de reacciones pulmonares perjudiciales. (1) una más vieja edad, el género masculino, las condiciones subyacentes (tales como hipertensión, diabetes, etc.), y los factores desconocidos (fondo genético incluyendo) empeoran inmunidad antivirus (deficiencia incluyendo de IFN-I y las células disminuidas T y TH17 de CD8+), llevando a cargas y a un daño tisular/a una tensión más altos del virus. (2) la elevación de reacciones humorales da lugar a complejos inmunes masivos que activa macrófagos y neutrófilos. (3) las reacciones disminuidas de la célula TH17 causan el crecimiento excesivo de las bacterias y de los hongos comensales, que activan más lejos macrófagos y neutrófilos. (4) la híper-activación TH17 y/o la extensión en los niveles de la causa del intestino (?) del suero IL17, que induce la expresión de G-CSF y a su vez, asciende neutrophilia. (5) los macrófagos y los neutrófilos Híper-activados liberan cantidades inmensas de cytokines proinflammatory, llevando al síndrome de la baja del cytokine y a ARDS subsiguiente, y productos destructivos del tejido, tales como ROS, NO, MMPs, y otras enzimas. (6) durante ARDS, los cytokines proinflammatory actúan en las células epiteliales e inducen MMPs, mucinas, los ácidos hialurónicos, los péptidos antimicrobianos, y PAI-1 (las condiciones desfavorables también elevan la expresión PAI-1). (7) el ROS, NO, MMPs, y otras enzimas causan el fuga epitelial y endotelial, llevando a la acumulación del líquido/del plasma de tejido en espacios alveolares. Las mucinas, los ácidos hialurónicos, y los péptidos antimicrobianos concentran los líquidos alveolares y espesan el guarnición de la mucosa, dando por resultado el ahogamiento del edema e incluso de la falla del pulmón. PAI-1 aumentado facilita la coagulación y fortalece la formación del edema (y la trombosis). ARDS también tiene consecuencias sistémicas el estropear el multi-órgano.
Contorno de condiciones desfavorables y de reacciones pulmonares perjudiciales. (1) una más vieja edad, el género masculino, las condiciones subyacentes (tales como hipertensión, diabetes, etc.), y los factores desconocidos (fondo genético incluyendo) empeoran inmunidad antivirus (deficiencia incluyendo de IFN-I y las células disminuidas T y TH17 de CD8+), llevando a cargas y a un daño tisular/a una tensión más altos del virus. (2) la elevación de reacciones humorales da lugar a complejos inmunes masivos que activa macrófagos y neutrófilos. (3) las reacciones disminuidas de la célula TH17 causan el crecimiento excesivo de las bacterias y de los hongos comensales, que activan más lejos macrófagos y neutrófilos. (4) la híper-activación TH17 y/o la extensión en los niveles de la causa del intestino (?) del suero IL17, que induce la expresión de G-CSF y a su vez, asciende neutrophilia. (5) los macrófagos y los neutrófilos Híper-activados liberan cantidades inmensas de cytokines proinflammatory, llevando al síndrome de la baja del cytokine y a ARDS subsiguiente, y productos destructivos del tejido, tales como ROS, NO, MMPs, y otras enzimas. (6) durante ARDS, los cytokines proinflammatory actúan en las células epiteliales e inducen MMPs, mucinas, los ácidos hialurónicos, los péptidos antimicrobianos, y PAI-1 (las condiciones desfavorables también elevan la expresión PAI-1). (7) el ROS, NO, MMPs, y otras enzimas causan el fuga epitelial y endotelial, llevando a la acumulación del líquido/del plasma de tejido en espacios alveolares. Las mucinas, los ácidos hialurónicos, y los péptidos antimicrobianos concentran los líquidos alveolares y espesan el guarnición de la mucosa, dando por resultado el ahogamiento del edema e incluso de la falla del pulmón. PAI-1 aumentado facilita la coagulación y fortalece la formación del edema (y la trombosis). ARDS también tiene consecuencias sistémicas el estropear el multi-órgano.

Expresión reducida Th17

Otro estudio encontró niveles comparables de células reguladoras de Th1, de Th2, y de T en suave comparado con enfermedad severa, en la división del linfocito T de CD4+. Las diferencias importantes incluyen una reducción en las células Th17 y las células del γδT, así como los niveles inferiores de los cytokines Th17 expresados por estes último.

Las células Th17 se consideran ser importantes en patología del tejido, pero son también cruciales a las inmunorespuestas antivirus puesto que accionan las reacciones Th1. Este tipo de inmunidad implica las reacciones citotóxicas del linfocito T y del linfocito B, consideradas típicamente en infecciones bacterianas.

COVID-19 severo es caracterizado por las reacciones pobres Th17, que pueden significar que estas células protegen la carrocería contra la infección. Esto podía indicar el potencial para el uso temprano de antibióticos en tales pacientes.

La tripa también muestra las reacciones importantes Th17, y SARS-CoV-2 los receptores, ACE2 y TMPRSS2, se expresan en células intestinales. Totales, por lo tanto, los investigadores comentan, “el papel sistémico de las células TH17 en el progreso de la enfermedad, especialmente el revelado de ARDS, necesidad definen más lejos.”

El cytokine IL22 fue visto en la más severo, pero ninguno de los casos suaves de la enfermedad y de su papel necesita ser examinado más lejos. Otro cambio que fue considerado en suave comparado con enfermedad severa era el número más elevado de las células de IgA1- y de B de IgG1-secreting en estes último. Esta inundación de anticuerpos en enfermedad severa puede indicar el potencial para la formación en grande y la deposición del complejo inmune y dando por resultado la inflamación patológica. Esta alza en permeabilidad del tejido es característica de condiciones autoinmunes como eritematoso de lupus sistémico (SLE).

Otros investigadores han observado que cuanto más alto es el título de los anticuerpos específicos anti-SARS-CoV-2, más severa la enfermedad.

Reacción de IFN-I en COVID-19 severo

El camino de IFN-I es un mecanismo antivirus esencial. En COVID-19 severo, IFNA1 se encuentra para ser disminuido en los macrófagos, mientras que los otros caminos del interferón, IFNA2 e IFNB1, se expresan más altamente. Los niveles IFNA2 eran también más altos en mujeres.

Peaje-como los receptores TLR7 y TLR8 también downregulated en macrófagos y en el epitelio. Éstos son los receptores que detectan la presencia de ARN.

IFN-I también se reduce en diabetes y la hipertensión. El trabajo con los virus tales como el virus de la gripe o el virus del Nilo del oeste ha mostrado que en una más vieja gente, las células dendríticas secretan menos IFN-I, que, a su vez, reduce la secreción de IFNγ en células de T CD4 y de IFNγ, del perforin y del granzyme en células de T CD8.

Los investigadores dicen, “estos resultados implican un papel esencial del camino de IFN-I en la susceptibilidad de la enfermedad.”

Un MMP más alto en COVID-19 severo

Con COVID-19 severo, el MMPs en tejido epitelial se encuentra para ser aumentado de doble a casi multiplicado por ocho los niveles en enfermedad suave. La alta actividad de MMP es el encontrar asociado a ARDS, a la enfermedad pulmonar obstructora crónica, a la tuberculosis, y a la fibrosis pulmonar intersticial, que destruyen el pulmón eventual debido a la manera que analizan las moléculas de la matriz del espacio extracelular en los espacios intersticiales y apretados de la unión.

Estas enzimas son inhibidas por los inhibidores del tejido de las metaloproteinasas (TIMPs), que se encuentran para ser inalteradas en el epitelio. Los macrófagos en COVID-19 severo, sin embargo, tenían un porcentaje más alto de TIMP1 pero de células más inferiores TIMP2. Total, el upregulation de MMPs, los macrófagos y los radicales oxidantes del neutrófilo podía ser relacionado con la destrucción seria del pulmón vista en COVID-19 severo.

MUC1, HAS2, y PAI-1 crecientes en COVID-19 severo

Los altos niveles Mucin-1 se encuentran en varias enfermedades pulmonares, tales como infecciones virales, asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Sin embargo, la diferencia entre COVID-19 suave y severo no era importante en células epiteliales. El ácido hialurónico fue secretado en niveles más altos en enfermedad severa, con HAS2 upregulated en el epitelio. Otro TIENE genes no era afectado.

La expresión del tPA y de PAI-1 también fue elevada en COVID-19 severo, con estes último siendo altos en ambas células epiteliales y macrófagos. La índice del tPA a las células PAI-1 entró hacia abajo en la enfermedad severa, indicando baja del mando regulador de la coagulación. De hecho, la falla de la coagulación es una causa de resultados peores en COVID-19 severo.

PAI-1 upregulated por muchas moléculas inflamatorias tales como IL1, IL6, TNF, y TGFβ. Una vez más se eleva en respuesta a las hormonas, tales como insulina, glucocorticoids, y epinefrina. Sube con edad, y esto se conecta a la enfermedad cardiovascular y metabólica en edad de avance. PAI-1 también se eleva en mujeres en relación con de los hombres. Así, las elevaciones PAI-1 pueden hacer señales el potencial para COVID-19 severo, y tanto más si se cumplen las condiciones antedichas.

Los investigadores resumen: “Aumentó la expresión de MUC1, HAS2 y PAI-1 se asocia a una enfermedad más severa y pueden contribuir al edema de ahogamiento y al desorden de la coagulación en COVID-19 severo.”

Implicaciones

Como resultado de estos análisis, el estudio indica que las defensas antivirus pulmonares dysregulated después de la infección SARS-CoV-2. Hay una caída en Th17 las células, células de T CD8, y en IFN-1. De éstos, la disminución de IFN-I se asocia a la expresión empeorada TLR7 y TLR8.

Al mismo tiempo, determinaron a otros calculadores tales como IgA, MMPs, y MUC1 y los encontraron para correlacionar con la severidad de COVID-19 y de otras enfermedades infecciosas. Los marcadores IFN-I, con TLR7 y TLR8, y PAI-1, pueden ayudar a predecir el riesgo de COVID-19 severo.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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