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Inflammasome può svolgere un ruolo chiave nell'avviamento della risposta immunitaria a cancro

Il inflammasome - una rete di segnalazione della proteina che è attivata per sbarazzare l'organismo del virus o delle celle batterio-infettate - può svolgere un ruolo importante nell'avviamento della risposta immunitaria a cancro e nel indurre una classe attuale di droghe a lavorare meglio contro i cancri.

Uno studio di collaborazione di ricerca piombo dagli esperti al centro del Cancro di Johns Hopkins Kimmel ed all'università del Maryland Marlene e centro del Cancro di Stewart Greenebaum, di supporto dal supporto fino a Cancro ed alle fondamenta di ricerca medica di Adelson, trovate che il inflammasome comunica uno stato del tipo di difetto della riparazione del DNA in cellule tumorali. Nei modelli dell'animale e del laboratorio delle celle di cancro al seno ed ovariche, ha indotto un segnale d'attivazione immune che direttamente ha reso le celle suscettibili del trattamento con le droghe chiamate inibitori di PARP, droghe che rendono non valida la capacità della cellula tumorale di riparare il danno del DNA causato tramite le terapie anticancro. Di conseguenza, i dadi della cellula tumorale.

I risultati hanno pubblicato il 26 maggio online negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze, sembrano applicarsi attraverso i tipi multipli del tumore e creare il potenziale per un più ampio uso degli inibitori di PARP.

Nei modelli del laboratorio, i ricercatori hanno usato il azacytidine epigenetico della droga 5 per indurre BRCAness trascrizionale in due terzi ed un terzo delle linee cellulari negative ovariche e triple del cancro al seno ha provato. Questi dati di BRCAness sono stati correlati con l'attivazione inflammasome in due linee cellulari, che hanno dimostrato l'induzione più profonda di BRCAness, spiegano Michael Topper, Ph.D., autore co-corrispondente sullo studio, studioso di Evelyn Grollman Glick ed istruttore in oncologia al centro del Cancro di Johns Hopkins Kimmel.

Epigenetics si riferisce alle alterazioni chimiche al DNA delle celle che possono cambiare il comportamento del gene senza subire una mutazione il DNA. Il azacityidine della droga 5 è classificato come agente demethylating perché blocca un trattamento chimico conosciuto come metilazione del DNA e può riparare la funzione ad alcuni geni soppressori del cancro. La ricerca in corso egualmente studia la capacità di questa droga ed altre droghe epigenetiche, di innescare le cellule tumorali per una migliore risposta alle immunoterapie.

Crediamo che abbiamo scoperto una relazione novella in cui la droga non solo innesca la risposta immunitaria ma egualmente induciamo il petto e le cellule tumorali ovariche ad agire come se abbiano una mutazione di BRCA. Pensiamo che questo riveli un nuovo meccanismo che precedentemente non è stato collegato alla risposta immune di terapia.„

Michael Topper, Ph.D., autore co-corrispondente sullo studio

Accendendo il inflammasome con la terapia epigenetica, rende a cellule tumorali gli obiettivi del sistema immunitario e rispondente alle droghe conosciute come gli inibitori di PARP, i ricercatori dicono. “Specificamente, fa le celle del tumore che non hanno le mutazioni che di BRCA l'atto come fanno,„ dica Feyruz Rassool, il Ph.D., l'autore corrispondente senior, professore dell'oncologia di radiazione e co-direttore del programma sperimentale di terapeutica all'università del Maryland Marlene ed al centro del Cancro di Stewart Greenebaum.

Le mutazioni di BRCA alterano la capacità dell'organismo di riparare il DNA, mettente quelli influenzati all'elevato rischio di sviluppare il petto, ovarico, il pancreas ed altri cancri. Tuttavia, cancri; specialmente petto e cancri ovarici; quello contiene le mutazioni di BRCA spesso reagisce al trattamento con gli inibitori di PARP, che rendono non valida la capacità della cellula tumorale di riparare il danno causato tramite le droghe anticancro e la radioterapia.

“Questa mutazione è presente soltanto in una piccola percentuale dei pazienti con il petto ed i cancri ovarici e questa è la sola regolazione in cui gli inibitori di PARP hanno efficacia clinica dimostrabile,„ dice il co-author Stephen Baylin, M.D., la Virginia e D.K. Ludwig professore per ricerca sul cancro.

Facendo uso del azacytidine 5 per fare le cellule tumorali, che non hanno atto di mutazioni di BRCA come hanno le mutazioni; una situazione che i ricercatori si riferiscono a come “BRCAness„ -; sensibilizza le cellule tumorali al trattamento con gli inibitori di PARP e può ampliare il vantaggio della droga a più pazienti.

“Le relazioni fra il inflammasome nelle celle del tumore e la capacità diminuita delle celle per riparare il danno del DNA possono applicarsi ai tipi comuni multipli del tumore,„ dice Baylin. Nei dati ottenuti dall'atlante del genoma del Cancro, Topper ha indicato alla possibilità che attivare il inflammasome con il azacytidine 5 potrebbe produrre “BRCAness„ in molti tipi comuni del tumore. Trattando con le droghe come il azacytidine 5 ha potuto estendere il trattamento ai pazienti con una vasta gamma di cancri. Un test clinico che combina un inibitore di metilazione del DNA e un inibitore di PARP in pazienti con i cancri al seno, che non hanno mutazioni di BRCA, ha cominciato attraverso il supporto fino a Cancro.

I ricercatori egualmente spiegano che una via chiamata STING (stimolatore dei geni dell'interferone) è un regolatore chiave del inflammasome. STING, indicato per convertire i tumori freddi, o tumori che non attirano l'attenzione del sistema immunitario, nei tumori caldi, un che siano più probabili da rispondere alle immunoterapie. Celle di T di cause CD8+ di STING a traffico ai tumori e, nei modelli animali, reso a celle di cancro al seno più rispondenti agli inibitori immuni del controllo.

In una torsione sorprendente, il lavoro dei ricercatori potrebbe potenzialmente fare luce su un severo ed il trattamento infiammatorio micidiale, chiamato sindrome della tempesta di citochina (CSS), accadente nell'infezione SARS-CoV-2, i ricercatori dice. Suppongono che il overactivation del inflammasome possa essere un regolatore chiave di CSS, la complicazione più severa dell'infezione COVID-19. Topper, Rassool e Baylin stanno collaborando con un consorzio internazionale chiamato COV-IRT (gruppo di ricerca internazionale COVID-19), puntato su facendo uso di un modello aperto di scienza alla ricerca COVID-19 ed alle terapie rapido di avanzamento. Sperano di usare la loro scoperta inflammasome per studiare e sviluppare una prova del siero per predire presto che i pazienti svilupperanno le infezioni più severe COVID-19 e cercheranno le droghe attuali che potrebbero inibire il inflammasome e l'arresto CSS.