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Inflammasome pode jogar um papel chave em provocar a resposta imune ao cancro

O inflammasome - uma rede de sinalização da proteína que seja activada para livrar o corpo do vírus ou de pilhas bactéria-contaminadas - pode jogar um papel importante em provocar uma resposta imune ao cancro e em fazer com que uma classe existente de drogas trabalhe melhor contra cancros.

Um estudo colaborador da pesquisa conduzido por peritos no centro do cancro de Johns Hopkins Kimmel e na Universidade de Maryland Marlene e centro do cancro de Stewart Greenebaum, apoiado pelo suporte até o cancro e a fundação de investigação médica de Adelson, encontrada que o inflammasome dá um reparo do ADN defeito-como o estado nas células cancerosas. Em modelos do laboratório e do animal de pilhas ovarianas e de cancro da mama, induziu um sinal de activação imune que fizesse directamente as pilhas suscetíveis ao tratamento com as drogas chamadas inibidores de PARP, as drogas que desabilitam a capacidade da célula cancerosa para reparar dano do ADN causado por terapias anticancerosas. Em conseqüência, os dados da célula cancerosa.

Os resultados publicaram o 26 de maio em linha nas continuações da Academia Nacional das Ciências, parecem aplicar-se através dos tipos múltiplos do tumor e criar o potencial para um uso mais largo de inibidores de PARP.

Em modelos do laboratório, os pesquisadores usaram o azacytidine epigenético da droga 5 para induzir BRCAness transcricional em dois terços e um terço de linha celular negativas ovarianas e triplas do cancro da mama testaram. Estes dados de BRCAness foram correlacionados com a activação inflammasome em duas linha celular, que demonstraram a indução a mais marcada de BRCAness, explicam o chapéu de coco de Michael, o Ph.D., o autor co-correspondente no estudo, o erudito de Evelyn Grollman Glick e o instrutor na oncologia no centro do cancro de Johns Hopkins Kimmel.

Epigenetics refere alterações químicas ao ADN das pilhas que podem mudar o comportamento do gene sem transformar o ADN. O azacityidine da droga 5 é classificado como um agente demethylating porque obstrui um processo químico conhecido como o methylation do ADN e pode restaurar a função a alguns genes de supressor do cancro. A pesquisa em curso igualmente estuda a capacidade desta droga, e outras drogas epigenéticas, para aprontar células cancerosas para uma resposta melhor às imunoterapias.

Nós acreditamos nós descobrimos um relacionamento novo em que a droga apronta não somente a resposta imune mas igualmente fazemos com que as pilhas do peito e de cancro do ovário actuem como se têm uma mutação de BRCA. Nós pensamos que este revela um mecanismo novo que não seja ligado previamente à resposta imune da terapia.”

Chapéu de coco de Michael, Ph.D., autor co-correspondente no estudo

Girando o inflammasome sobre com a terapia epigenética, faz a células cancerosas alvos do sistema imunitário e responsivo às drogas conhecidas como inibidores de PARP, os pesquisadores dizem. “Especificamente, faz as pilhas do tumor que não têm mutações que de BRCA o acto como fazem,” diz Feyruz Rassool, Ph.D., o autor correspondente superior, o professor da oncologia da radiação e o co-director do programa experimental da terapêutica na Universidade de Maryland Marlene e no centro do cancro de Stewart Greenebaum.

As mutações de BRCA alteram a capacidade do corpo para reparar o ADN, pondo aqueles afetados em um risco de desenvolver o peito, ovariano mais altos, o pâncreas e os outros cancros. Contudo, cancros; particularmente peito e cancros ovarianos; isso contem mutações de BRCA responde frequentemente ao tratamento com inibidores de PARP, que desabilitam a capacidade da célula cancerosa para reparar dano causado por drogas anticancerosas e por radioterapia.

“Esta mutação esta presente somente em uma porcentagem pequena dos pacientes com peito e cancros do ovário, e este é o único ajuste onde os inibidores de PARP têm a eficácia clínica demonstrável,” diz o co-autor Stephen Baylin, M.D., Virgínia e D.K. Ludwig professor para a investigação do cancro.

Usando o azacytidine 5 para fazer as células cancerosas, que não têm o acto das mutações de BRCA como têm as mutações; uma situação que os pesquisadores referem como “BRCAness” -; sensibiliza células cancerosas ao tratamento com inibidores de PARP e pode expandir o benefício da droga a mais pacientes.

“Os relacionamentos entre o inflammasome nas pilhas do tumor e a capacidade diminuída das pilhas para reparar dano do ADN podem aplicar-se aos tipos comuns múltiplos do tumor,” diz Baylin. Nos dados obtidos do atlas do genoma do cancro, o chapéu de coco mostrou à possibilidade que ativar o inflammasome com o azacytidine 5 poderia produzir “BRCAness” em muitos tipos comuns do tumor. Tratar com as drogas como o azacytidine 5 podia estender o tratamento aos pacientes com uma escala larga dos cancros. Um ensaio clínico que combina um inibidor do methylation do ADN e um inibidor de PARP nos pacientes com os cancro da mama, que não têm mutações de BRCA, começou através do suporte até o cancro.

Os pesquisadores igualmente explicam que um caminho chamado STING (stimulator de genes da interferona) é um regulador chave do inflammasome. STING, mostrado para converter tumores frios, ou tumores que não atraem a atenção do sistema imunitário, em tumores quentes, uns que são mais provável de responder às imunoterapias. Pilhas de T das causas CD8+ de STING ao tráfego aos tumores e, nos modelos animais, feito pilhas de cancro da mama mais responsivas aos inibidores imunes do ponto de verificação.

Em uma torção surpreendente, o trabalho dos investigador poderia potencial derramar a luz em um severo e o processo inflamatório mortal, chamado síndrome da tempestade do cytokine (CSS), ocorrendo na infecção SARS-CoV-2, os pesquisadores diz. Supor que o overactivation do inflammasome pode ser um regulador chave do CSS, a complicação a mais severa da infecção COVID-19. O chapéu de coco, Rassool e Baylin estão colaborando com um consórcio internacional chamado COV-IRT (equipa de investigação COVID-19 internacional), visado usar um modelo aberto da ciência à pesquisa COVID-19 e às terapias ràpida avançadas. Esperam usar sua descoberta inflammasome para estudar e desenvolver um teste do soro para prever cedo que os pacientes desenvolvam as infecções COVID-19 as mais severas e procurem as drogas existentes que poderiam inibir o inflammasome e a parada CSS.