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Inflammasome puede desempeñar un papel dominante en accionar inmunorespuesta al cáncer

El inflammasome - una red de transmisión de señales de la proteína que se activa para librar la carrocería de virus o de células bacteria-infectadas - puede desempeñar un papel importante en accionar una inmunorespuesta al cáncer y hacer una clase existente de drogas trabajar mejor contra cánceres.

Un estudio colaborativo de la investigación llevado por los expertos en el centro y la Universidad de Maryland Marlene del cáncer de Johns Hopkins Kimmel y centro del cáncer de Stewart Greenebaum, soportado por el soporte hasta cáncer y el asiento de investigación médica de Adelson, encontrado que el inflammasome comunica una reparación de la DNA defecto-como estado en células cancerosas. En los modelos del laboratorio y del animal de las células cancerosas ováricas y del pecho, indujo una señal que activaba inmune que directamente hizo las células susceptibles al tratamiento con las drogas llamadas los inhibidores de PARP, las drogas que incapacitan la capacidad de la célula cancerosa de reparar el daño de la DNA causado por terapias anticáncer. Como consecuencia, los dados de la célula cancerosa.

Las conclusión publicaron el 26 de mayo en línea en los procedimientos de la National Academy of Sciences, aparecen aplicarse a través de tipos múltiples del tumor y crear el potencial para un uso más amplio de los inhibidores de PARP.

En modelos del laboratorio, los investigadores utilizaron el azacytidine epigenético de la droga 5 para inducir BRCAness transcriptivo en dos tercios y una mitad de variedades de células negativas ováricas y triples del cáncer de pecho probó. Estos datos de BRCAness fueron correlacionados con la activación inflammasome en dos variedades de células, que demostraron la inducción más marcada de BRCAness, explican el primero de Michael, el Ph.D., el autor co-correspondiente en el estudio, el escolar de Evelyn Grollman Glick y al instructor en oncología en el centro del cáncer de Johns Hopkins Kimmel.

Epigenetics refiere a cambios químicos a la DNA de las células que pueden cambiar comportamiento del gen sin transformar la DNA. El azacityidine de la droga 5 se clasifica como agente demethylating porque ciega un proceso químico conocido como metilación de la DNA y puede restablecer la función a algunos genes de supresor del cáncer. La investigación en curso también estudia la capacidad de esta droga, y otras drogas epigenéticas, de preparar a las células cancerosas para una mejor reacción a las inmunoterapias.

Creemos que hemos destapado un lazo nuevo en el cual la droga no sólo prepara la inmunorespuesta pero también que hacemos el pecho y a las células cancerosas ováricas actuar como si tengan una mutación de BRCA. Pensamos que esto revela un nuevo mecanismo que no se ha conectado previamente a la reacción inmune de la terapia.”

Primero de Michael, Ph.D., autor co-correspondiente en el estudio

Girando el inflammasome con terapia epigenética, hace las células cancerosas objetivos del sistema inmune y responsivo a las drogas conocidas como inhibidores de PARP, los investigadores dicen. “Específicamente, hace las células del tumor que no tienen mutaciones de BRCA que el acto como lo hacen,” dice Feyruz Rassool, el Ph.D., el autor correspondiente mayor, el profesor de la oncología de la radiación y codirector del programa experimental de la terapéutica en la Universidad de Maryland Marlene y el centro del cáncer de Stewart Greenebaum.

Las mutaciones de BRCA alteran la capacidad de la carrocería de reparar la DNA, poniendo ésos afectados en un riesgo de desarrollar el pecho, ovárico más altos, el páncreas y otros cánceres. Sin embargo, cánceres; determinado pecho y cánceres ováricos; eso contiene mutaciones de BRCA responde a menudo al tratamiento con los inhibidores de PARP, que incapacitan la capacidad de la célula cancerosa de reparar el daño causado por las drogas anticáncer y radioterapia.

“Esta mutación está presente en solamente un pequeño porcentaje de pacientes con el pecho y los cánceres ováricos, y ésta es la única fijación donde los inhibidores de PARP tienen eficacia clínica demostrable,” dice al co-autor Stephen Baylin, M.D., Virginia y D.K. Luis profesor para la investigación de cáncer.

Usando el azacytidine 5 para hacer a las células cancerosas, que no tienen acto de las mutaciones de BRCA como tienen las mutaciones; una situación que los investigadores se refieren como “BRCAness” -; sensibiliza a las células cancerosas al tratamiento con los inhibidores de PARP y puede desplegar la ventaja de la droga a más pacientes.

“Los lazos entre el inflammasome en las células del tumor y la capacidad disminuida de las células reparar daño de la DNA pueden aplicarse a los tipos comunes múltiples del tumor,” dice Baylin. En los datos obtenidos del atlas del genoma del cáncer, el primero mostró a posibilidad que activar el inflammasome con el azacytidine 5 podría producir “BRCAness” en muchos tipos comunes del tumor. El tratar con las drogas como el azacytidine 5 podía ampliar el tratamiento a los pacientes con una amplia gama de cánceres. Una juicio clínica que combinaba un inhibidor de la metilación de la DNA y un inhibidor de PARP en pacientes con los cánceres de pecho, que no tienen mutaciones de BRCA, ha comenzado a través de soporte hasta cáncer.

Los investigadores también explican que un camino llamado STING (estimulador de los genes del interferón) es un regulador dominante del inflammasome. STING, mostrado para convertir tumores fríos, o tumores que no atraen la atención del sistema inmune, en tumores calientes, unos que sean más probable de responder a las inmunoterapias. Células de T de las causas CD8+ de STING al tráfico a los tumores y, en los modelos animales, hecho células cancerosas del pecho más responsivas a los inhibidores inmunes del punto de verificación.

En una torsión asombrosamente, el trabajo de los investigadores podría potencialmente verter la luz en un severo y el proceso inflamatorio mortal, llamado síndrome de la tormenta del cytokine (CSS), ocurriendo en la infección SARS-CoV-2, los investigadores dice. Presumen que el overactivation del inflammasome puede ser un regulador dominante del CSS, la complicación más severa de la infección COVID-19. El primero, Rassool y Baylin están colaborando con un consorcio internacional llamado COV-IRT (equipo de investigación internacional COVID-19), dirigido usando un modelo abierto de la ciencia a la investigación COVID-19 y a las terapias rápidamente anticipadas. Esperan utilizar su descubrimiento inflammasome para estudiar y para desarrollar una prueba del suero para predecir temprano que los pacientes desarrollen las infecciones más severas COVID-19 y busquen las drogas existentes que podrían inhibir el inflammasome y el parada CSS.