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I ricercatori di Scripps scoprono la nuova strategia potenziale per il trattamento delle malattie dell'occhio

Gli scienziati alla ricerca di Scripps hanno scoperto una nuova strategia potenziale per il trattamento delle malattie dell'occhio che pregiudicano milioni di persone intorno al mondo, spesso con conseguente cecità.

Molte malattie dell'occhio serie--compreso degenerazione maculare senile relativa all'età, retinopatia diabetica e disordini relativi della retina--caratterizzi la crescita eccessiva anormale di nuovi rami retinici del vaso sanguigno, che possono piombo a perdita progressiva di visione. È un fenomeno chiamato “neovascularization.„

Per la decade passata e una metà, gli oculisti stanno trattando queste circostanze con le droghe che bloccano una proteina, VEGF, che è responsabile dello stimolo della crescita nuova dell'imbarcazione. Tali droghe hanno migliorato il trattamento di queste circostanze, ma sempre non funzionano bene ed hanno problemi di sicurezza potenziali. I ricercatori di Scripps, in uno studio pubblicato negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze, hanno indicato che un nuovo approccio che non mira direttamente a VEGF è altamente efficace in mouse ed ha più vasti vantaggi che un trattamento standard di VEGF-didascalia.

Siamo stati entusiasmati per vedere come questo lavorato nel modello animale. Realmente c'è un'esigenza di un altro modo curare i pazienti che non reagiscono bene ai trattamenti anti--VEGF.„

Rebecca Berlow, PhD, autore co-senior dello studio

Berlow è uno scienziato del personale nel laboratorio di Peter Wright, PhD, professore e Cecil H. ed IDA M. Green Investigator nel dipartimento di biologia strutturale e di calcolo integrante. L'autore co-senior sullo studio era Martin Friedlander, il MD, il PhD, professore nel dipartimento di medicina molecolare alla ricerca di Scripps, allo specialista della retina ed all'oftalmologo nella divisione dell'oftalmologia alla clinica di Scripps ed a Presidente dell'istituto di ricerca medica di Lowy.

Ayumi Usui-Ouchi, MD, PhD, un collega post-dottorato nel laboratorio di Friedlander e assistente universitario visualizzante dal dipartimento dell'oftalmologia all'università di Juntendo a Tokyo, Giappone, piombo lo sforzo del laboratorio.

“I nostri risultati hanno implicazioni importanti per il trattamento delle queste malattie retiniche,„ Friedlander dice.

Nuova alternativa ad una soluzione imperfetta

l'Visione-indebolimento del neovascularization nella retina rappresenta tipicamente il tentativo difettoso dell'organismo di riparare un'offerta di sangue che è stata alterata invecchiando, dal diabete, dall'alto colesterolo di sangue o da altri fattori.

Come le piccole imbarcazioni che forniscono la retina limitano o si guastano, livelli dell'ossigeno nel declino della retina. Questo stato dell'basso ossigeno, chiamato ipossia, è percepito da una proteina chiamata HIF-1α, che poi avvia “una risposta hypoxic complessa.„ Questa risposta comprende la produzione d'amplificazione della proteina di VEGF per portare più sangue alle aree nel bisogno. In linea di principio, questa è una risposta adattabile e utile. Ma l'ipossia cronica piombo a cronico ed a nocivo--cecità-causare--crescita eccessiva delle imbarcazioni anormali, spesso colanti, nuove.

Sebbene le droghe anti--VEGF stabilizzino o migliorino la qualità della visione nella maggior parte dei pazienti, circa 40 per cento non sono aiutati significativamente da queste droghe. Inoltre, i ricercatori sono interessati che la didascalia a lungo termine di VEGF, un fattore di crescita stato necessario per la salubrità di molti tessuti compreso la retina, può arrecare danni con la merce. Molti casi del neovascularization retinico sono accompagnati dalla perdita di vasi sanguigni minuscoli altrove nella retina e bloccare VEGF inibisce o impedisce la ricrescita di queste imbarcazioni.

In un articolo 2017 in natura, Berlow ed i colleghi hanno descritto i funzionamenti di una proteina differente che compone naturalmente giù la risposta hypoxic e così potrebbe essere la base per una strategia alternativa del trattamento. La proteina, CITED2, è prodotta da HIF-1α come componente della risposta hypoxic ed apparentemente delle funzioni come “regolatore di feedback negativo„ quella capacità dei blocchi HIF-1α di inserire i geni hypoxic di risposta--tenendo la risposta dal diventare troppo forte o dal restare sopra troppo lungamente.

Una combinazione d'estrazione

Per il nuovo studio, il gruppo dei ricercatori ha effettuato le prove in un modello del mouse di ipossia e del neovascularization retinici, facendo uso di un frammento di CITED2 che contiene il suo funzionale, elementi di hypoxic-risposta-didascalia.

Hanno indicato che quando una soluzione del frammento CITED2 è stata iniettata nell'occhio, ha abbassato l'attività dei geni che sono inseriti normalmente da HIF-1α in celle retiniche e del neovascularization significativamente diminuito. Inoltre, ha agito in tal modo mentre conservava, o concedendo ri-coltivare, i capillari sani nella retina che si sarebbe distrutta altrimenti--i ricercatori lo chiamano “vaso-obliterazione„--in questo modello della malattia retinica.

Nello stesso modello del mouse, i ricercatori hanno provato una droga chiamata aflibercept, un trattamento anti--VEGF standard. Ha contribuito a diminuire il neovascularization, ma non ha impedito la distruzione dei capillari retinici. Tuttavia, diminuire la dose di aflibercept e combinarla con il frammento CITED2 hanno dato i migliori risultati che l'uno o l'altro da solo, forte diminuendo il neovascularization mentre conservavano e riparando i capillari retinici.

La capacità di CITED2 di combinare questi due vantaggi sembra rappresentare un avanzamento di tasto, i ricercatori conclude.

“La maggior parte dei disordini retinici in relazione con l'ipossia, quale retinopatia diabetica, hanno estesa perdita capillare nelle fasi recenti della malattia, piombo alla morte delle cellule ed alla perdita di un neurone di visione,„ Friedlander dice. “Nessun trattamento corrente ha tutto il vantaggio terapeutico per questo aspetto del disordine.„

I ricercatori ora sperano di sviluppare il trattamento di CITED2-based più ulteriormente, con lo scopo finale di verificarlo nei test clinici umani.

“Un inibitore allosteric del peptide di HIF-1α regolamenta dal il neovascularization retinico indotto da ipossia„ è stato creato da Ayumi Usui-Ouchi, da Edith Aguilar, da Salomè Murinello, da Peter Wright, da Rebecca Berlow e da Martin Friedlander, della ricerca di Scripps; e da Mitchell Prins e da Marin Gantner dell'istituto di ricerca medica di Lowy.

Source:
Journal reference:

Usui-Ouchi, A., et al. (2020) An allosteric peptide inhibitor of HIF-1α regulates hypoxia-induced retinal neovascularization. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2017234117.