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Os cientistas da pesquisa de Scripps descobrem a estratégia nova potencial para tratar doenças de olho

Os cientistas na pesquisa de Scripps descobriram uma estratégia nova potencial para tratar as doenças de olho que afectam milhões de pessoas em todo o mundo, frequentemente tendo por resultado a cegueira.

Muitas doenças de olho sérias--incluindo degeneração macular relativa à idade, retinopathy do diabético e desordens relacionadas da retina--caracterize o overgrowth anormal dos ramos retinas novos do vaso sanguíneo, que podem conduzir à perda progressiva de visão. É um fenômeno chamado “neovascularization.”

Para a década passada e uma metade, os doutores de olho têm tratado estas circunstâncias com as drogas que obstruem uma proteína, VEGF, que é responsável para spurring o crescimento novo da embarcação. Tais drogas melhoraram o tratamento destas circunstâncias, mas não trabalham sempre bem e têm edições de segurança potenciais. Os cientistas da pesquisa de Scripps, em um estudo publicado nas continuações da Academia Nacional das Ciências, mostraram que uma aproximação nova que não visasse VEGF directamente é altamente eficaz nos ratos e tem uns benefícios mais largos do que um tratamento deobstrução padrão.

Nós fomos excitados para ver como bom este trabalhou no modelo animal. Há realmente uma necessidade para que uma outra maneira trate os pacientes que não respondem bem aos anti-VEGF tratamentos.”

Rebecca Berlow, PhD, autor co-superior do estudo

Berlow é um cientista do pessoal no laboratório de Peter Wright, PhD, professor e Cecil H. e IDA M. Verde Investigador no departamento da biologia estrutural e computacional Integrative. O autor co-superior no estudo era Martin Friedlander, DM, PhD, professor no departamento da medicina molecular na pesquisa de Scripps, no especialista da retina e no oftalmologista na divisão da oftalmologia na clínica de Scripps e no presidente do instituto de investigação médica de Lowy.

Ayumi Usui-Ouchi, DM, PhD, um companheiro cargo-doutoral no laboratório de Friedlander e professor adjunto de visita do departamento da oftalmologia na universidade de Juntendo no Tóquio, Japão, conduziu o esforço do laboratório.

“Nossos resultados têm implicações importantes para tratar estas doenças retinas,” Friedlander diz.

Alternativa nova a uma solução imperfeita

Visão-danificar o neovascularization na retina representa tipicamente a tentativa defeituosa do corpo de restaurar um fluxo sanguíneo que seja danificado pelo envelhecimento, pelo diabetes, pelo colesterol alto do sangue ou pelos outros factores.

Como as embarcações pequenas que fornecem a retina reduzem ou falham, níveis do oxigênio na diminuição da retina. Esta condição do baixo-oxigênio, chamada hipóxia, é detectada por uma proteína chamada HIF-1α, que provoca então “uma resposta hypoxic complexa.” Esta resposta inclui a produção de impulso da proteína de VEGF para trazer mais sangue às áreas na necessidade. Em princípio, esta é uma resposta adaptável, benéfica. Mas a hipóxia crônica conduz a crônico e a prejudicial--cegueira-causa--overgrowth de embarcações anormais, frequentemente gotejantes, novas.

Embora as anti-VEGF drogas estabilizem ou melhorem a qualidade da visão na maioria de pacientes, aproximadamente 40 por cento não são ajudados significativamente por estas drogas. Além disso, os pesquisadores são referidos que a obstrução a longo prazo de VEGF, um factor de crescimento necessário para a saúde de muitos tecidos que incluem a retina, pode fazer o dano junto com o bom. Muitos casos do neovascularization retina são acompanhados da perda de vasos sanguíneos minúsculos em outra parte na retina, e obstruir VEGF inibe ou impede o re-crescimento destas embarcações.

Em um papel 2017 na natureza, Berlow e os colegas descreveram os funcionamentos de uma proteína diferente que discasse naturalmente abaixo da resposta hypoxic e assim pudesse ser a base para uma estratégia alternativa do tratamento. A proteína, CITED2, é produzida por HIF-1α como parte da resposta hypoxic, e aparentemente das funções como um regulador da “reacção negativa” que obstrua a capacidade de HIF-1α para ligar genes hypoxic da resposta--mantendo a resposta de tornar-se demasiado forte ou de ficar sobre demasiado por muito tempo.

Uma combinação de vencimento

Para o estudo novo, a equipe dos pesquisadores conduziu testes em um modelo do rato da hipóxia retina e do neovascularization, usando um fragmento de CITED2 que contem seu funcional, hypoxic-resposta-obstruindo elementos.

Mostraram que quando uma solução do fragmento CITED2 foi injectada no olho, abaixou a actividade dos genes que são ligados normalmente por HIF-1α em pilhas retinas, e do neovascularization significativamente reduzido. Além disso, fez assim ao preservar, ou ao reservar re-crescer, os capilares saudáveis na retina que seria destruída de outra maneira--os pesquisadores chamam-no “vaso-obliteração”--neste modelo da doença retina.

No mesmo modelo do rato, os pesquisadores testaram uma droga chamada aflibercept, um anti-VEGF tratamento padrão. Ajudou a reduzir o neovascularization, mas não impediu a destruição de capilares retinas. Contudo, reduzir a dose do aflibercept e combiná-la com o fragmento CITED2 renderam melhores resultados do que qualquer um apenas, fortemente reduzindo o neovascularization ao preservar e ao restaurar capilares retinas.

A capacidade de CITED2 para combinar estes dois benefícios parece representar um avanço da chave, os pesquisadores conclui.

“A maioria de desordens retinas hipóxia-relacionadas, tais como o retinopathy do diabético, têm a perda capilar extensiva em fases atrasadas da doença, conduzindo à perda neuronal da morte celular e da visão,” Friedlander diz. “Nenhum tratamento actual tem todo o benefício terapêutico para este aspecto da desordem.”

Os pesquisadores esperam agora desenvolver mais o tratamento de CITED2-based, com o objectivo último de testá-lo em ensaios clínicos humanos.

“Um inibidor allosteric do peptide de HIF-1α regula o neovascularization retina hipóxia-induzido” foi sido o autor por Ayumi Usui-Ouchi, por Edith Aguilar, por Salome Murinello, por Peter Wright, por Rebecca Berlow, e por Martin Friedlander, da pesquisa de Scripps; e por Mitchell Prins e por Marín Gantner do instituto de investigação médica de Lowy.

Source:
Journal reference:

Usui-Ouchi, A., et al. (2020) An allosteric peptide inhibitor of HIF-1α regulates hypoxia-induced retinal neovascularization. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2017234117.