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Los científicos de la investigación de Scripps destapan la nueva estrategia potencial para tratar enfermedades oculares

Los científicos en la investigación de Scripps han destapado una nueva estrategia potencial para tratar las enfermedades oculares que afectan a millones de gente en todo el mundo, a menudo dando por resultado ceguera.

Muchas enfermedades oculares serias--incluyendo la degeneración macular relativa a la edad, la retinopatía diabética y desordenes relacionados de la retina--ofrezca el crecimiento excesivo anormal de los nuevos brazos retinianos del vaso sanguíneo, que pueden llevar a la baja progresiva de la visión. Es un fenómeno llamado “neovascularization.”

Para la última década y una mitad, los oculistas han estado tratando estas condiciones con las drogas que ciegan una proteína, VEGF, que es responsable de estimular nuevo incremento del buque. Tales drogas han perfeccionado el tratamiento de estas condiciones, pero no trabajan siempre bien y tienen cuestiones de seguridad potenciales. Los científicos de la investigación de Scripps, en un estudio publicado en los procedimientos de la National Academy of Sciences, mostraron que una nueva aproximación que no apunta VEGF directamente es altamente efectiva en ratones y tiene ventajas más amplias que un tratamiento VEGF-que ciega estándar.

Nos emocionaron para ver como de bien esto trabajada en el modelo animal. Hay realmente una necesidad de otra manera de tratar a los pacientes que no responden bien a los tratamientos antis-VEGF.”

Rebecca Berlow, doctorado, autor co-mayor del estudio

Berlow es científico del estado mayor en el laboratorio de Peter Wright, doctorado, profesor y Cecil H. e Ida M. Green Investigator en el departamento de la biología estructural y de cómputo integrante. El autor co-mayor en el estudio era Martin Friedlander, Doctor en Medicina, doctorado, profesor en el departamento del remedio molecular en la investigación de Scripps, el especialista de la retina y el oftalmólogo en la división de oftalmología en la clínica de Scripps y el presidente del instituto de investigación médica de Lowy.

Ayumi Usui-Ouchi, Doctor en Medicina, doctorado, persona postdoctoral en el laboratorio de Friedlander y profesor adjunto que visitaba del departamento de la oftalmología en la universidad de Juntendo en Tokio, Japón, llevó el esfuerzo del laboratorio.

“Nuestras conclusión tienen implicaciones importantes para tratar estas enfermedades retinianas,” Friedlander dice.

Nueva opción a una solución imperfecta

el Vision-empeoramiento del neovascularization en la retina representa típicamente la tentativa defectuosa de la carrocería de restablecer un abastecimiento de sangre que ha sido empeorado por el envejecimiento, la diabetes, el alto colesterol de la sangre u otros factores.

Como los pequeños buques que suministran la retina se estrechan o fallan, los niveles del oxígeno en la disminución de la retina. Esta condición con poco oxígeno, llamada hipoxia, es detectada por una proteína llamada HIF-1α, que entonces acciona una “reacción hipóxica compleja.” Esta reacción incluye la producción que refuerza de la proteína de VEGF para traer más sangre a las áreas en necesidad. En principio, esto es una reacción adaptante, beneficiosa. Pero la hipoxia crónica lleva a crónico y a dañino--el ceguera-causar--crecimiento excesivo de buques anormales, a menudo permeables, nuevos.

Aunque las drogas antis-VEGF estabilicen o perfeccionen calidad de la visión en la mayoría de los pacientes, el cerca de 40 por ciento no es ayudado importante por estas drogas. Por otra parte, se refieren los investigadores que el cegar a largo plazo de VEGF, un factor de incremento necesario para la salud de muchos tejidos incluyendo la retina, puede hacer daño junto con bueno. Muchos casos del neovascularization retiniano son acompañados por la baja de los vasos sanguíneos minúsculos a otra parte en la retina, y cegar VEGF inhibe o previene el nuevo crecimiento de estos buques.

En un papel 2017 en naturaleza, Berlow y los colegas describieron los funcionamientos de una diversa proteína que marca naturalmente abajo de la reacción hipóxica y así pudo ser la base para una estrategia alternativa del tratamiento. La proteína, CITED2, es producida por HIF-1α como parte de la reacción hipóxica, y al parecer de funciones como regulador del “voto negativo” que ciegue capacidad de HIF-1α de encender genes hipóxicos de la reacción--guardando la reacción de llegar a ser demasiado fuerte o del tirante conectado demasiado de largo.

Una combinación que gana

Para el nuevo estudio, las personas de investigadores conducto pruebas en un modelo del ratón de la hipoxia y del neovascularization retinianos, usando un fragmento de CITED2 que contiene su funcional, hipóxico-reacción-cegando elementos.

Mostraron que cuando una solución del fragmento CITED2 fue inyectada en el aro, bajó la actividad de los genes que son encendidos normalmente por HIF-1α en células retinianas, y del neovascularization importante reducido. Por otra parte, hizo tan mientras que preservaba, o permite re-crecer, los capilares sanos en la retina que habría sido destruida de otra manera--los investigadores lo llaman “vaso-borradura”--en este modelo de la enfermedad retiniana.

En el mismo modelo del ratón, los investigadores probaron una droga llamada aflibercept, un tratamiento anti-VEGF estándar. Ayudó a reducir el neovascularization, pero no previno la destrucción de capilares retinianos. Sin embargo, reducir la dosis del aflibercept y combinarla con el fragmento CITED2 rindieron mejores resultados que cualquiera solamente, fuertemente reduciendo el neovascularization mientras que preservaba y restablece capilares retinianos.

La capacidad de CITED2 de combinar estas dos ventajas aparece representar un avance de la llave, los investigadores concluye.

“La mayoría de los desordenes retinianos hipoxia-relacionados, tales como retinopatía diabética, tienen baja capilar extensa en últimos escenarios de la enfermedad, llevando a la muerte celular y a la baja neuronales de la visión,” Friedlander dice. “Ningún tratamiento actual tiene cualquier ventaja terapéutica para este aspecto del desorden.”

Los investigadores ahora esperan desarrollar el tratamiento de CITED2-based más lejos, con el objetivo último de probarlo en juicios clínicas humanas.

“Un inhibidor alostérico del péptido de HIF-1α regula el neovascularization retiniano hipoxia-inducido” fue sido autor por Ayumi Usui-Ouchi, Edith Aguilar, Salome Murinello, Peter Wright, Rebecca Berlow, y Martin Friedlander, de la investigación de Scripps; y por Mitchell Prins y Marin Gantner del instituto de investigación médica de Lowy.

Source:
Journal reference:

Usui-Ouchi, A., et al. (2020) An allosteric peptide inhibitor of HIF-1α regulates hypoxia-induced retinal neovascularization. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2017234117.