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Le site de clivage de Furin et le D614G sur la pointe SARS-CoV-2 ont évolué pour équilibrer le pouvoir infectant, stabilité, cytopathicity

Les chercheurs aux États-Unis ont examiné pour augmenter la connaissance de l'évolution, du fonctionnement, et des interactions de la glycoprotéine de pointe du coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) avec des facteurs d'hôte pour aider des chercheurs à développer les immunogènes vacciniques efficaces et les demandes de règlement.

SARS-CoV-2 est l'agent causal de la maladie COVID-19, faisant rage actuel en travers du monde. Le virus a maintenant plus de 43,89 millions de personnes infectées et prétend plus de 1,16 millions de durées. L'étude intitulée, « des causes déterminantes de glycoprotéine de pointe et de cellule hôte de l'entrée SARS-CoV-2 et des effets cytopathes, » est relâchée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage en octobre 2020.

Mouvement propre

Coronaviruses sont les virus enveloppés avec de l'ARN d'une positif-boucle en tant que son matériel génétique. Ceux-ci infectent le respiratoire et les tubes digestifs des animaux et des êtres humains. Deux betacoronaviruses, coronavirus de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-1) et coronavirus respiratoire du Moyen-Orient de syndrome (MERS-CoV), ont entraîné la manifestation mortelle mais auto-limitée chez l'homme en 2002 et 2013, respectivement. La pandémie du courant SARS-CoV-2 mène à la maladie respiratoire sévère chez l'homme avec un taux de mortalité de 3 à 4 pour cent.

Que se produit quand le virus heurte une cellule hôte ?

SARS-CoV-2 contient un trimère de glycoprotéine de la pointe (s) et une protéine de fusion de la classe I. C'est responsable de l'entrée du virus dans la cellule hôte et mène aux effets pathologiques sur la cellule ou les effets cytopathes. Il est divisé en glycoprotéines S1 et S2. Cette étude a essayé de voir les cotisations de plusieurs caractéristiques de glycoprotéine de S sur les effets et les différences dans les autres coronaviruses relatifs. La glycoprotéine de la pointe SARS-CoV-2 (généraliste de S) est l'un des objectifs d'un vaccin qui pourrait éviter COVID-19.

Parmi les 2 sous-unités, le S1 contient un domaine récepteur-grippant (RBD) qui grippe au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). La sous-unité S2 a un peptide de fusion et deux régions de répétition de heptad (HR1 et HR2). Ces régions permettent la fusion de la membrane virale et de la membrane cellulaire de l'hôte. Le clivage du S1 et du S2 a lieu avec l'aide d'une enzyme de protéase produite par la cellule hôte Cathepsin B/L appelée, TMPRSS2. Puis les régions HR1 et HR2 de S2 forment un paquet stable de six-helice qui rassemble le viral et des membranes cellulaires et permettent l'entrée du virus.

les cellules 293T-ACE2 étaient transfecté avec un plasmide exprimant seule la protéine fluorescente verte améliorée (moquerie) ou avec le plasmide de eGFP-expression et un plasmide exprimant des glycoprotéines de généraliste ou de type sauvage ou de mutant SARS-CoV-2 S de SARS-CoV-1 S. Après 24 heures, les cellules ont été examinées sous un microscope fluorescent. Les résultats affichés sont préposé du service de ceux obtenus en deux expériences indépendantes.
les cellules 293T-ACE2 étaient transfecté avec un plasmide exprimant seule la protéine fluorescente verte (eGFP) améliorée (moquerie) ou avec le plasmide de eGFP-expression et un plasmide exprimant des glycoprotéines de généraliste ou de type sauvage ou de mutant SARS-CoV-2 S de SARS-CoV-1 S. Après 24 heures, les cellules ont été examinées sous un microscope fluorescent. Les résultats affichés sont préposé du service de ceux obtenus en deux expériences indépendantes.

Différences en glycoprotéine de S entre le radar à ouverture synthétique CoV1, le MERS CoV, et le radar à ouverture synthétique CoV2

  1. Une diversité dans le généraliste de S modifie l'interaction entre la cellule hôte et le virus et affecte la pathogénicité des coronaviruses. Les auteurs ont expliqué que le généraliste de S de SARS-CoV-2 est de 79,6 pour cent d'assimilé à celui de SARS-CoV-1 mais ont quelques différences. Il a des bases de furin entre sa jonction S1 et S2. Ce site de clivage est également vu dans le généraliste de MERS-CoV S.
  2. Avec le SARS-CoV-2 originel trouvé à Wuhan, Chine, les variantes SARS-CoV-2 actuelles ont un résidu de glycine au lieu de l'acide aspartique 614 à la position (D614G) sur le S1 et l'AC - le domaine terminal (CTD2). Les auteurs écrivent que cette modification de D614G est associée à un régime plus rapide et plus élevé de réplication du virus.
  3. Les virus de radar à ouverture synthétique ont les endodomains riches en cystéine assimilés de 97 pour cent un S2. SARS-CoV-2, de plus, a le résidu de cystéine dans son arrière cytoplasmique. L'endodomain S2 de SARS-CoV-1 peut potentiellement influencer le fonctionnement de généraliste de S et la localisation et l'ensemble du virus dans le composé intermédiaire de bonnet-Golgi endoplasmique (ERGIC).

Méthodes

L'étude par des chercheurs de Dana-Farber Cancer Institute, de Faculté de Médecine de Harvard, et de l'université de l'Alabama à Birmingham a été entreprise pour évaluer les phénotypes des mutants de généraliste de SARS-CoV-2 S et pour vérifier les deux sites proposés de clivage à la jonction S1/S2 et au résidu polymorphe ASP/Gly 614. Ils ont également étudié le peptide de fusion dans l'ectodomain S2 et le signe d'assemblage d'ERGIC, et les résidus palmitoylated de cystéine dans l'endodomain S2.

Pour cette étude, ils ont regardé l'expression de généraliste de S sur le renivellement génétique du virus et la « association, la glycosylation, et la constitution » de ces séquences sur le virus de lentivirus et de stomatite vésiculaire (VSV) et d'autres particules SARS-CoV-2 de type viral (VLPs).

Une fois comportés à d'autres virus, ils ont noté si les variantes de glycoprotéine de S étaient capables de rendre eux contagieux et les niveaux de la stabilité et de la sensibilité à l'inhibition des virus. Ils ont également vérifié si les variantes de généraliste de S pourraient introduire la fusion de cellule-cellule aux combinaisons mortelles ou au syncitia de forme. TMPRSS2 et métalloprotéases de modification ont été vérifiés pour voir s'ils pourraient contribuer au rendement de ce procédé. Des inhibiteurs de métalloprotéase de modification ont été vérifiés pour voir s'ils pourraient bloquer la fusion S-assistée de cellule-cellule dans TMPRSS2.

Qu'a été trouvé ?

Les chercheurs ont noté que ce site de clivage de furin de la glycoprotéine de SARS-CoV-2 S réduite la stabilité et le pouvoir infectant de virus mais augmenté sa capacité de former les syncytiums mortels. Ils ont noté que le changement de D614G vu des tensions actuelles de SARS-CoV-2 remet son pouvoir infectant et améliore son affinité vers le récepteur ACE2 et susceptibilité à un sérum contenant des anti-corps. La modification de D614G renforce également l'association de la sous-unité S1 avec du trimère.

L'équipe écrit, « apparemment, deux fonctionnalités uniques de la glycoprotéine de SARS-CoV-2 S, le site de clivage de furin, et D614G, ont évolué pour équilibrer le pouvoir infectant de virus, la stabilité, le cytopathicity, et la vulnérabilité d'anticorps. »

Ils ont également noté que l'endodomain (arrière cytoplasmique) de la sous-unité S2 a diminué la formation d'entrée ou de syncytium de virus. Ils ont également constaté que les inhibiteurs de la protéase empêchent des protéases de briser le généraliste de S et suppriment le fonctionnement de glycoprotéine de S. Les inhibiteurs de métalloprotéase de modification également diminuent la fusion S-assistée de cellule-cellule mais n'affectent pas l'entrée du virus des cellules. Les auteurs ont écrit, la « synergie entre les inhibiteurs des métalloprotéases de modification et le TMPRSS2 proposent que les deux protéases puissent activer la glycoprotéine de S au cours du processus de la formation de syncytium ».

Importance et implications

Les interactions cellulaires de glycoprotéine-hôte de SARS-CoV-2 S pourraient aider à déterminer le risque du virus de boîte de vitesses et la pathogénicité, écrivent les chercheurs. Les auteurs expliquent que puisque le généraliste de S est l'objectif vaccinique primaire et également un objectif pour les anticorps de neutralisation formés pendant une infection active, cette étude fournit une analyse importante dans cette protéine. Les auteurs conclus, la « connaissance de l'évolution de glycoprotéine de pointe, le fonctionnement, et les interactions avec des facteurs d'hôte aideront des chercheurs à développer les immunogènes vacciniques efficaces et les demandes de règlement. » Ils ont recensé deux métalloprotéases qui pourraient bloquer la fusion S-assistée de cellule-cellule, qui pourrait aider à éviter l'infection et son atténuation.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Ananya Mandal

Written by

Dr. Ananya Mandal

Dr. Ananya Mandal is a doctor by profession, lecturer by vocation and a medical writer by passion. She specialized in Clinical Pharmacology after her bachelor's (MBBS). For her, health communication is not just writing complicated reviews for professionals but making medical knowledge understandable and available to the general public as well.

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