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L'analisi genetica con l'ordinamento del RNA può aumentare il rendimento diagnostico, manifestazioni studia

Nel mondo delle malattie genetiche rare, il exome ed il sequenziamento del genoma sono due strumenti potenti utilizzati per fare una diagnosi. Un'aggiunta recente al toolkit, RNA che ordina, è stata dimostrata per aiutare i ricercatori a restringere le varianti del candidato di malattia identificate in primo luogo su exome e su sequenziamento del genoma.

Un nuovo studio dall'istituto universitario di Baylor di medicina trova che quello iniziare l'analisi genetica con l'ordinamento del RNA può aumentare il rendimento diagnostico ancora ulteriore. I risultati sono pubblicati nel giornale di ricerca clinica.

Baylor è stato una guida nello sviluppare le applicazioni cliniche di exome e di sequenziamento del genoma, una tecnica che ora sta utilizzanda in cliniche universalmente. I ricercatori agli istituti nazionali della rete Undiagnosed di malattie di salubrità (NIH) (UDN) hanno usato con successo il exome ed il sequenziamento del genoma per aumentare la tariffa diagnostica delle malattie genetiche rare a circa 35%.

“Che è impressionante perché questi casi già hanno avuti già così esteso workup,„ ha detto il Dott. Brendan Lee, autore corrispondente sullo studio e sul professore e presidenza della genetica molecolare ed umana a Baylor. “La tariffa diagnostica 35% è grande, ma purtroppo quel il mezzo là è ancora 65% che rimangono undiagnosed.„

Exome ed il sequenziamento del genoma hanno limiti. Nel corso degli anni, gli scienziati hanno identificato circa 4.000 geni malattia-causanti e 7.000 hanno associato le malattie cliniche distinte, ma relativamente poco sono conosciuti circa i approssimativamente 16.000 altri geni nel genoma. Più ulteriormente, soltanto circa 1 o 2% del genoma è codificare, significante lo è tradotto in RNA e proteine. I ricercatori sono limitati nella loro capacità di interpretare i cambiamenti genetici nelle regioni noncoding del genoma.

Quando il exome ed il genoma di un paziente è ordinato, interpretiamo i risultati e forniamo una lista delle mutazioni genetiche che potrebbero causare una malattia. Spesso, non possiamo definire un effetto definitivo a molte mutazioni del DNA perché ci non sono abbastanza informazioni.„

Brendan Lee, l'autore di studio ed il professor corrispondente, Robert e Janice McNair hanno dotato la presidenza della genetica molecolare ed umana, istituto universitario di Baylor di medicina

Per assistere nell'interpretazione di exome e di sequenziamento del genoma, il UDN sempre più si è girato verso l'ordinamento del RNA. Mentre il exome ed il sequenziamento del genoma identificano i cambiamenti genetici nel DNA, l'ordinamento del RNA può rivelare gli effetti di quei cambiamenti, per esempio se un gene ha espressione più bassa di quanto preveduta. L'ordinamento del RNA può anche dirci circa gli effetti di noncoding i cambiamenti, qualcosa che sia molto importante come noi transizione da exome a sequenziamento del genoma.

Prova dell'approccio nuovo

L'ordinamento del RNA è stato usato mentre uno strumento secondario da contribuire a dare la priorità ai candidati del gene di malattia identificati con exome e sequenziamento del genoma e è stato indicato per aumentare il rendimento diagnostico ai gradi variabili.

Il gruppo di Baylor ha voluto provare un approccio differente con i casi di UDN. Facendo uso di una conduttura del romanzo sviluppata con i collaboratori in Germania, hanno cominciato con il RNA che ordina ad in primo luogo identificano le differenze uniche nell'espressione genica e nell'impionbatura. I ricercatori potrebbero poi rintracciare il problema di nuovo ad un cambiamento genetico corrispondente nei dati di sequenziamento del genoma e del exome.

“Questa strategia realmente lancia il modo che ci avviciniamo normalmente ad un caso, esaminante il risultato finale nel RNA e lavorante indietro per trovare la causa nel exome o nel genoma. Permette che la biologia ci dica dove guardare per fare una diagnosi,„ ha detto il Dott. David Murdock, autore principale dello studio e assistente universitario della genetica molecolare ed umana a Baylor.

“Abbiamo trovato che questo RNA ordinare il primo approccio era estremamente potente,„ Lee ha detto. “Poteva da indicare molto rapido al gene che dovremmo esaminare. Inoltre, ha agito in tal modo nei casi in cui non avremmo potuti identificare il candidato del gene di malattia che usando il exome ed il sequenziamento del genoma da solo. Se avessimo usato il vecchio modo ed avessimo compilare una lista del candidato di priorità, queste mutazioni genetiche neppure non sarebbero state nella lista di priorità.„

Rendimento diagnostico aumentato

Il gruppo ha trovato che il exome ed il sequenziamento del genoma a volte hanno mancato le piccole eliminazioni in geni. Tuttavia, il RNA che ordina i dati ha indicato che queste eliminazioni potrebbero pregiudicare drammaticamente l'espressione genica. Il RNA che ordina i cambiamenti anche presi nell'espressione e che impiomba ha causato dalle varianti nelle regioni noncoding che non sarebbero state inbandierate nel exome e nel sequenziamento del genoma regolari.

“Vediamo i lotti dei cambiamenti nella regione noncoding e non c'è modo conoscere se sono importanti,„ Lee ha detto. “Ma l'ordinamento del RNA mostrerà una diminuzione di 80% nell'espressione relativa a quel gene e poi possiamo definire la causalità a quella variante noncoding.„

Lo studio di Baylor ha trovato che a cominciare da RNA ordinare potrebbe aumentare il rendimento diagnostico 17% dall'approccio tradizionale di sequenziamento del genoma e del exome, portante la loro tariffa globale di diagnosi a approssimativamente 50%. Come componente dello studio, i ricercatori hanno analizzato sia le cellule epiteliali che i globuli ed hanno trovato che le cellule epiteliali erano più informative nella diagnosi a causa della loro natura omogenea e migliore espressione genica.

“Vedo il RNA ordinare con questo approccio come pratica normale finalmente diventante, particolarmente poichè ci muoviamo di più da exome verso sequenziamento del genoma. Permette che noi diagnostichiamo in modo da molti altri pazienti e famiglie di elasticità la risposta stanno cercando,„ Murdock ha detto.

“Una diagnosi non è in bianco e nero. Comprende gli importi variabili della certezza,„ Lee ha detto. “La disponibilità di questo strumento cambierà il livello di certezza, migliorante il rendimento diagnostico ed aumentante la fiducia in quella diagnosi.„

Source:
Journal reference:

Murdock, D. R., et al. (2020) Transcriptome-directed analysis for Mendelian disease diagnosis overcomes limitations of conventional genomic testing. The Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI141500.