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A análise genética com arranjar em seqüência do RNA pode aumentar o rendimento diagnóstico, mostras estuda

No mundo de doenças genéticas raras, arranjar em seqüência do exome e do genoma é duas ferramentas poderosas usadas para fazer um diagnóstico. Uma adição recente ao conjunto de ferramentas, RNA que arranja em seqüência, foi demonstrada para ajudar pesquisadores a reduzir para baixo as variações do candidato da doença identificadas primeiramente em arranjar em seqüência do exome e do genoma.

Um estudo novo da faculdade de Baylor da medicina encontra que isso começar a análise genética com arranjar em seqüência do RNA pode aumentar o rendimento diagnóstico mesmo mais adicional. Os resultados são publicados no jornal da investigação clínica.

Baylor foi um líder em desenvolver aplicações clínicas do exome e do genoma que arranjam em seqüência, uma técnica que fosse usada agora nas clínicas no mundo inteiro. Os pesquisadores nos institutos nacionais de rede Undiagnosed das doenças da saúde (NIH) (UDN) usaram com sucesso o exome e o genoma que arranjam em seqüência para aumentar a taxa diagnóstica de doenças genéticas raras a aproximadamente 35%.

“Que é impressionante porque estes casos têm tido já um workup tão extensivo já,” disse o Dr. Brendan Lee, autor correspondente no estudo e no professor e cadeira da genética molecular e humana em Baylor. “A taxa 35% diagnóstica é grande, mas infelizmente esse os meios lá são ainda 65% que permanecem undiagnosed.”

Exome e arranjar em seqüência do genoma têm limites. Ao longo dos anos, os cientistas identificaram aproximadamente 4.000 genes decausa e 7.000 associaram doenças clínicas distintas, mas são sabidos relativamente pouco sobre os aproximadamente 16.000 outros genes no genoma. Mais, somente aproximadamente 1 ou 2% do genoma é codificar, significando o é traduzido no RNA e nas proteínas. Os pesquisadores são limitados em sua capacidade para interpretar mudanças genéticas nas regiões noncoding do genoma.

Quando o exome e o genoma de um paciente são arranjados em seqüência, nós interpretamos os resultados e vimos acima com uma lista de mutações genéticas que poderiam causar uma doença. Frequentemente, nós não podemos atribuir um efeito definitivo a muitas mutações do ADN porque não há bastante informação.”

O Lee de Brendan, o autor do estudo e o professor correspondente, Robert e Janice McNair dotaram a cadeira da genética molecular e humana, faculdade de Baylor da medicina

Para ajudar na interpretação do exome e do genoma que arranjam em seqüência, o UDN girou cada vez mais para arranjar em seqüência do RNA. Quando arranjar em seqüência do exome e do genoma identificar mudanças genéticas no ADN, arranjar em seqüência do RNA pode revelar os efeitos daquelas mudanças, por exemplo se um gene tem uma mais baixa expressão do que esperada. Arranjar em seqüência do RNA pode igualmente dizer-nos sobre os efeitos de noncoding mudanças, algo que é muito importante como nós transição do exome a arranjar em seqüência do genoma.

Tentando uma aproximação nova

Arranjar em seqüência do RNA foi usado enquanto uma ferramenta secundária a ajudar a dar a prioridade aos candidatos do gene da doença identificados com o exome e o genoma que arranjam em seqüência, e se mostrou para aumentar o rendimento diagnóstico aos graus variáveis.

A equipe de Baylor quis tentar uma aproximação diferente com os exemplos de UDN. Usando um encanamento novo desenvolvido com os colaboradores em Alemanha, começaram com o RNA que arranja em seqüência a primeiramente identificam diferenças originais na expressão genética e na emenda. Os pesquisadores poderiam então seguir o problema de volta a uma mudança genética correspondente no exome e no genoma que arranjam em seqüência dados.

“Esta estratégia lança realmente a maneira que nós aproximamos normalmente um caso, olhando o resultado final no RNA e trabalhando para trás para encontrar a causa no exome ou no genoma. Permite que a biologia diga-nos onde olhar para fazer um diagnóstico,” disse o Dr. David Murdock, autor principal do estudo e professor adjunto da genética molecular e humana em Baylor.

“Nós encontramos que este RNA arranjar em seqüência a primeira aproximação era extremamente poderoso,” Lee disse. “Podia apontar muito ràpida no gene que nós devemos olhar. Além disso, fez assim nos casos em que nós não poderíamos identificar o candidato do gene da doença que usam o exome e o genoma que arranja em seqüência apenas. Se nós tínhamos usado a maneira velha e tínhamos gerado uma lista do candidato da prioridade, estas mutações genéticas não estariam mesmo na lista de prioridades.”

Rendimento diagnóstico aumentado

A equipe encontrou que exome e genoma que arranjam em seqüência supressões pequenos às vezes faltados nos genes. Contudo, o RNA que arranja em seqüência dados mostrou que estes supressões poderiam dramàtica afectar a expressão genética. O RNA que arranja em seqüência mudanças igualmente pegaradas na expressão e que emenda causou por variações nas regiões noncoding que não seriam embandeiradas em arranjar em seqüência regular do exome e do genoma.

“Nós vemos lotes das mudanças na região noncoding, e não há nenhuma maneira de conhecer se são importantes,” Lee disse. “Mas arranjar em seqüência do RNA mostrará uma diminuição de 80% na expressão relativa a esse gene, e então nós podemos atribuir a causalidade a essa variação noncoding.”

O estudo de Baylor encontrou que começar com arranjar em seqüência do RNA poderia aumentar o rendimento diagnóstico 17% do exome e do genoma tradicionais que arranjam em seqüência a aproximação, trazendo sua taxa total do diagnóstico a aproximadamente 50%. Como parte do estudo, os pesquisadores analisaram células epiteliais e glóbulos e encontraram que as células epiteliais eram mais informativas no diagnóstico devido a suas natureza homogénea e melhor expressão genética.

“Eu ver o RNA arranjar em seqüência com esta aproximação como a prática normalizada eventualmente tornando-se, especialmente porque nós nos transportamos mais do exome arranjar em seqüência do genoma. Permite que nós diagnostiquem assim que muito mais pacientes e dá a famílias a resposta que têm procurado,” Murdock disse.

“Um diagnóstico não é preto e branco. Envolve quantidades variáveis de certeza,” Lee disse. “A disponibilidade desta ferramenta mudará o nível da certeza, melhorando o rendimento diagnóstico e aumentando a confiança nesse diagnóstico.”

Source:
Journal reference:

Murdock, D. R., et al. (2020) Transcriptome-directed analysis for Mendelian disease diagnosis overcomes limitations of conventional genomic testing. The Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI141500.