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Structure et mécanismes de décalage ribosomique pendant la traduction SARS-CoV-2

Utilisant la microscopie de cryo-électron, les chercheurs montrent les facteurs qui affectent le décalage pendant la traduction du virus. La perturbation du procédé de décalage dans le virus a pu être un objectif potentiel pour les médicaments se développants.  

Au cours du processus de la traduction, les cellules emploient l'ARN messager (ARNm) pour synthétiser des protéines. Parfois pendant la traduction, le décalage ribosomique ou de translation peut se produire, qui permet à la production de plusieurs seules protéines de l'ARN messager unique (ARNm). Ceci a été principalement observé dans les virus, y compris le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, le virus entraînant la pandémie COVID-19.

Dans tous les coronaviruses, le décalage -1 de translation programmé, où le cadre de lecture des séquences de tri nucléotide est changé de vitesse de retour par un nucléotide, est économisé. C'est nécessaire pour la production de la polymérase ARN, de l'ARN modification et traitement, et de l'ARN ARN-dépendants viraux corrigeant sur épreuves.

Ce décalage dans les virus radar à ouverture synthétique Radar à ouverture synthétique se produit à la séquence glissante U_UUA_AAC, qui est pensée pour former une structure de pseudoknot refoulée par 3 et pour changer le cadre de lecture UUU_AAA_C. La mise à jour de ce décalage est avec précision essentielle pour le pouvoir infectant viral. La mutation dans même un nucléotide unique dans la région de décalage de l'ARN SARS-CoV-2 évite la réplication virale.

Le procédé de décalage ne se produit pas en cellules humaines, et ce procédé dans le virus SARS-CoV-2 pourrait être un objectif potentiel pour les médicaments se développants.

La structure d'un 3' pseudoknot stimulatoire dans le génome viral ou par lui-même a été proposée récent. Les chercheurs enregistrent la structure et les mécanismes des ribosomes mammifères pendant la traduction du décalage -1 du génome viral SARS-CoV-2 dans une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage.

Le pseudoknot SARS-Cov-2 agit l
Le pseudoknot SARS-Cov-2 agit l'un sur l'autre avec le ribosome et fait une pause traduction d'amont du site glissant. (a) Schéma du cadre ouvert de lecture SARS-CoV-2 principal. Dans la fin vers le haut de la vue de l'événement de déphasage, des codons et les acides aminés correspondants sont montrés. Pendant le décalage -1, codons UUA (Leu) du site glissant de ` les' et les AAC (Asn) sont les derniers codons traduits dans les 0 bâtis. Sur le décalage -1 du codon d'AAC à la D.C.A., la traduction reprend au triplet de CGG (Arg), où l'allongement effectue ininterrompu pour produire Nsp12 intégral. (b) Réaction in vitro de traduction dépeignant la pause au site de déphasage. On observe le décalage efficace pour la matrice de GRAMMAGE.

Ribosome de visualisation pendant la traduction

Les chercheurs d'ETH Zurich, le liège de centre d'enseignement supérieur, et l'université de Berne ont préparé une traduction complexe in vitro avec un système de lysate de réticulocyte de lapin ayant l'ARNm viral avec une séquence glissante U_UUA_AAC et un composé différent avec un mutant ARNm qui évite le décalage -1.

Utilisant la microscopie de cryo-électron, les scientifiques ont conçu les ribosomes en cours de traduction à une définition 2.2-Å d'établir une structure précise du ribosome 80S mammifère. Ils ont observé presque toute la modification d'ARNr proposée pour les ribosomes humains, comme les résidus modifiés sont économisés chez le lapin ARNr.

Ils ont également trouvé qu'un Phe-ARNt (Phe) bondissent au P-site, proposant les pauses en aval de pseudoknot le ribosome de sorte que le P-site ARNt agisse l'un sur l'autre avec le codon d'UUU juste avant le premier codon du site de déphasage.

Avec une définition de 5-7 Å, l'équipe pouvait voir comment l'ARN a été plié dans l'endroit de pseudoknot. Le pseudoknot forme une structure de H-Type, de cheminées 1 et 2 empilée sur l'un l'autre et refoule 3 collant à l'extérieur presque perpendiculaire à elles.

Le pseudoknot a été logé entre de la petite le chef sous-unité et le fuselage ribosomiques, contraignant tous les mouvements relatifs qui devraient se produire pendant la translocation. De plus, le début du pseudoknot a été changé de vitesse par deux nucléotides relativement à la structure prévue.

Structure important dans le décalage

Dans SARS-CoV-2, les 0 codons non-sens de bâti sont cinq codons du site de déphasage. Les chercheurs ont trouvé cela augmenter la distance des 0 codons non-sens de bâti du site de déphasage mené au rendement diminué de décalage. Le retirant décalage réduit par presque à moitié.

Ainsi, le codon non-sens joue un rôle indispensable dans le rendement de décalage. Les auteurs proposent que le codon non-sens permette le pseudoknot au refold sans être retenu par la glissière d'ARNm.

Les auteurs ont vu le réseau naissant correspondre au polyprotein viral le long du tunnel ribosomique de sortie pendant la traduction faite une pause. Ce réseau agit l'un sur l'autre avec le tunnel ribosomique, comprenant au site de constriction, où l'arginine 4387 de Nsp10 agit l'un sur l'autre avec l'A1555 de 28S ARNr et est stabilisée par la leucine 4386. La fin de C-terminal de Nsp10 montre un motif partiellement plié de doigt à zinc davantage dans le tunnel.

Structurez le modèle basé pour le décalage programmé par -1 dans les coronaviruses et son règlement. Les interactions observées entre le pseudoknot et le ribosome amorcent le système pour le décalage. Les caractéristiques du pseudoknot et les interactions entre le réseau naissant et le tunnel ribosomique jouent un rôle dans le rendement du décalage. Le rendement du décalage est augmenté par la présence d
Structurez le modèle basé pour le décalage programmé par -1 dans les coronaviruses et son règlement. Les interactions observées entre le pseudoknot et le ribosome amorcent le système pour le décalage. Les caractéristiques du pseudoknot et les interactions entre le réseau naissant et le tunnel ribosomique jouent un rôle dans le rendement du décalage. Le rendement du décalage est augmenté par la présence d'un codon non-sens près du site de décalage. Les ribosomes qui progressent au delà du site de décalage dans les 0 bâtis rapidement mettent fin et désassemblent, augmentant de ce fait les occasions que le pseudoknot refold avant qu'il soit produit par le ribosome attentivement de remorquage. Le ribosome de remorquage rencontre consécutivement le pseudoknot, qui augmente la possibilité de subir le décalage -1.

Quand les chercheurs avaient l'habitude une analyse in vitro pour comprendre l'effet du réseau naissant sur le rendement de décalage, ils ont trouvé une augmentation de 30% de décalage quand la leucine 4386 et l'arginine 4387 ont été remplacées par l'alanine. Ceci propose que les interactions à chaînes naissantes avec le tunnel ribosomique de sortie soient importantes dans les niveaux de modulation de décalage.

Ainsi, les facteurs de naissant-réseau, ou même la concentration intracellulaire en zinc, qui change avec le viral infection, pourraient influencer des régimes de décalage.

La perturbation du procédé de décalage peut empêcher SARS-CoV-2 de reproduire. Les auteurs ont expliqué ceci étaient vrais à l'aide d'un composé décrit avant qui empêche le décalage, et ils ont trouvé les niveaux réduits de virus en cellules infectées de Vero de callitriche africain.

Ainsi, nuire les interactions entre le pseudoknot et la glissière d'ARNm ou pendant les interactions à chaînes initiales le tunnel ribosomique pour former le pseudoknot stimulatoire de déphasage a pu être des stratégies de développement potentielles de médicament

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Références et davantage de relevé

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

Citations

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