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Struttura e meccanismi di frameshifting ribosomiale durante la traduzione SARS-CoV-2

Facendo uso di microscopia dell'cryo-elettrone, i ricercatori mostrano i fattori che pregiudicano frameshifting durante la traduzione del virus. L'interruzione del trattamento frameshifting nel virus ha potuto essere un obiettivo potenziale per le droghe di sviluppo.  

Nella fase della traduzione, le celle usano il RNA messaggero (mRNA) per sintetizzare le proteine. A volte durante la traduzione, frameshifting ribosomiale o di traduzione può accadere, che concede alla produzione di parecchie proteine uniche dall'il singolo RNA messaggero (mRNA). Ciò pricipalmente è stata osservata in virus, compreso il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, il virus che causa la pandemia COVID-19.

In tutti i coronaviruses, frameshifting di traduzione programmato -1, dove il fotogramma di lettura delle sequenze del tri nucleotide è spostato indietro da un nucleotide, è conservato. Ciò è necessaria per la produzione del RNA polimerasi RNA-dipendente virale, della modifica e del trattamento del RNA e di correzione delle bozze del RNA.

Ciò che frameshifting nei virus in relazione con SAR si presenta alla sequenza sdrucciolevole U_UUA_AAC, che è pensata per formare una struttura dello pseudoknot staccata 3 e per cambiare il fotogramma di lettura UUU_AAA_C. Il mantenimento del questo che frameshifting precisamente è essenziale per infettività virale. La mutazione anche in un singolo nucleotide nella regione frameshifting di RNA SARS-CoV-2 impedisce la replicazione virale.

Il trattamento frameshifting non si presenta in cellule umane e questo trattamento nel virus SARS-CoV-2 potrebbe essere un obiettivo potenziale per le droghe di sviluppo.

La struttura di un 3' pseudoknot stimolatore nel genoma virale o da sè è stata proposta recentemente. I ricercatori riferiscono la struttura ed i meccanismi dei ribosomi mammiferi durante la traduzione del frameshifting -1 del genoma virale SARS-CoV-2 in un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare.

Lo pseudoknot SARS-Cov-2 interagisce con il ribosoma e fa una pausa traduzione controcorrente dal sito sdrucciolevole. (A) Disegno schematico del SARS-CoV-2 ORF principale. Nella visualizzazione alta di fine dell
Lo pseudoknot SARS-Cov-2 interagisce con il ribosoma e fa una pausa traduzione controcorrente dal sito sdrucciolevole. (A) Disegno schematico del SARS-CoV-2 ORF principale. Nella visualizzazione alta di fine dell'evento di alterazione dello schema di lettura, i codoni e gli amminoacidi corrispondenti sono indicati. Durante il -1 che frameshifting, i codoni UUA (leu) del sito sdrucciolevole del `' e AAC (Asn) sono gli ultimi codoni decodificati nei 0 telai. Sopra frameshifting -1 del codone di AAC a AAA, la traduzione riattiva al tripletto di CGG (Arg), in cui l'allungamento continua ininterrotto a produrre Nsp12 integrale. (B) reazione in vitro di traduzione che descrive fare una pausa al sito di alterazione dello schema di lettura. Frameshifting efficiente è osservato per il modello del PESO.

Ribosoma di visualizzazione durante la traduzione

I ricercatori da ETH Zurigo, il sughero dell'università e l'università di Berna hanno preparato una traduzione complessa in vitro con un sistema del lysate della reticolocitaria del coniglio che ha mRNA virale con la sequenza sdrucciolevole U_UUA_AAC e un altro complesso con un mutante mRNA che impedisce -1 che frameshifting.

Facendo uso di microscopia dell'cryo-elettrone, gli scienziati hanno visualizzato i ribosomi nel corso della traduzione ad una risoluzione 2.2-Å sviluppare una struttura accurata del ribosoma mammifero 80S. Hanno osservato quasi tutta la modifica del rRNA proposta per i ribosomi umani, come i residui modificati sono conservati nel rRNA del coniglio.

Egualmente hanno trovato che un Phe-tRNA (Phe) limita al P-sito, suggerente le pause a valle dello pseudoknot il ribosoma in modo che il tRNA del P-sito interagisse con il codone di UUU appena prima il primo codone del sito di alterazione dello schema di lettura.

Con una risoluzione di 5-7 Å, il gruppo poteva vedere come il RNA profilatura nell'area dello pseudoknot. Lo pseudoknot forma una struttura H Tipa, con i gambi 1 e 2 impilata sopra a vicenda e stacca 3 dal gambo che attaccano fuori quasi perpendicolare loro.

Lo pseudoknot è stato costituito fra la testa del piccolo sottounità e l'organismo ribosomiali, costringenti tutti i moti relativi che dovrebbero accadere durante lo spostamento. Inoltre, l'inizio dello pseudoknot è stato spostato da due nucleotidi riguardante la struttura preveduta.

Struttura importante nel frameshifting

In SARS-CoV-2, i 0 codoni di arresto del fotogramma sono cinque codoni dal sito di alterazione dello schema di lettura. I ricercatori hanno scoperto che quello aumenta la distanza dei 0 codoni di arresto del fotogramma dal sito di alterazione dello schema di lettura piombo a risparmio di temi frameshifting in diminuzione. L'eliminazione ha diminuito frameshifting da quasi a metà.

Quindi, il codone di arresto svolge un ruolo vitale nel risparmio di temi frameshifting. Gli autori suggeriscono che il codone di arresto permetta lo pseudoknot a refold senza essere repressa dal canale del mRNA.

Gli autori hanno veduto la catena nascente corrispondere al poliproteico virale lungo il tunnel ribosomiale dell'uscita durante la traduzione fatta una pausa. Questa catena interagisce con il tunnel ribosomiale, includente al sito di riduzione, in cui l'arginina 4387 di Nsp10 interagisce con il A1555 di rRNA 28S ed è stabilizzata da leucina 4386. La conclusione del C-terminale di Nsp10 mostra un motivo parzialmente profilatura del dito di zinco più ulteriormente nel tunnel.

Strutturi il modello basato per frameshifting programmato -1 nei coronaviruses e nel suo regolamento. Le interazioni osservate fra lo pseudoknot ed il ribosoma innescano il sistema per frameshifting. Le funzionalità dello pseudoknot e le interazioni fra la catena nascente ed il tunnel ribosomiale svolgono un ruolo nel risparmio di temi di frameshifting. Il risparmio di temi di frameshifting è aumentato dalla presenza di codone di arresto vicino al sito frameshifting. I ribosomi che progrediscono rapidamente oltre il sito frameshifting nei 0 telai terminano e smontano, quindi aumentando le probabilità che lo pseudoknot refold prima che sia incontrato dal ribosoma molto attentamente di trascinamento. Il ribosoma di trascinamento a sua volta incontra lo pseudoknot, che aumenta la possibilità di subire -1 che frameshifting.
Strutturi il modello basato per frameshifting programmato -1 nei coronaviruses e nel suo regolamento. Le interazioni osservate fra lo pseudoknot ed il ribosoma innescano il sistema per frameshifting. Le funzionalità dello pseudoknot e le interazioni fra la catena nascente ed il tunnel ribosomiale svolgono un ruolo nel risparmio di temi di frameshifting. Il risparmio di temi di frameshifting è aumentato dalla presenza di codone di arresto vicino al sito frameshifting. I ribosomi che progrediscono rapidamente oltre il sito frameshifting nei 0 telai terminano e smontano, quindi aumentando le probabilità che lo pseudoknot refold prima che sia incontrato dal ribosoma molto attentamente di trascinamento. Il ribosoma di trascinamento a sua volta incontra lo pseudoknot, che aumenta la possibilità di subire -1 che frameshifting.

Quando i ricercatori hanno usato un'analisi in vitro per capire l'effetto della catena nascente sul risparmio di temi frameshifting, hanno trovato un aumento di 30% nel frameshifting quando la leucina 4386 e l'arginina 4387 sono state sostituite con l'alanina. Ciò suggerisce che le interazioni a catena nascenti con il tunnel ribosomiale dell'uscita siano importanti nei livelli frameshifting di modulazione.

Quindi, i fattori della nascente-catena, o persino la concentrazione intracellulare nello zinco, che cambia con l'infezione virale, potrebbero influenzare le tariffe frameshifting.

L'interruzione del trattamento frameshifting può impedire SARS-CoV-2 ripiegare. Gli autori hanno dimostrato questo erano veri usando un composto descritto prima che inibisce frameshifting ed hanno trovato i livelli diminuiti del virus in celle infettate di Vero del cercopiteco africano.

Quindi, interferire con le interazioni fra lo pseudoknot ed il canale del mRNA o durante le interazioni a catena iniziali con il tunnel ribosomiale per formare lo pseudoknot stimolatore di alterazione dello schema di lettura ha potuto essere strategie di sviluppo potenziali della droga

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Riferimenti ed ulteriore lettura

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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