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Os cientistas de Moscovo descobrem e explicam o mecanismo da actividade da molécula anticancerosa nova

Um grupo de cientistas de Moscovo descobriu e explicou o mecanismo da actividade de uma molécula anticancerosa nova -- diphenylisoxazole. Esta molécula foi mostrada para ser eficaz contra células cancerosas humanas. A pesquisa, publicada no jornal Bioorganic & em letras medicinais da química, torna possível produzir uma droga disponível do tratamento contra o cancro. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X20307198?via%3Dihub

Cada pilha em nosso corpo tem um cytoskeleton, um sistema de microtubules e os filamentos que apoiem a forma rígida da pilha. Os Microtubules são formados pelo tubulin da proteína e jogam um papel chave na divisão de pilhas saudáveis e do tumor. Conseqüentemente, os microtubules são um alvo para o antimitotics -- drogas anticancerosas que inibem o crescimento do tumor pela polimerização de interrupção do tubulin. Porque a proliferação ilimitada das células cancerosas é o que faz a doença tão perigosa, muitas drogas visam inibir este processo.

A molécula do tubulin tem quatro locais obrigatórios (locais onde pode interagir com uma droga), os locais obrigatórios do alcalóide a saber do colchicine, do taxane/epothilone, do laulimalide e do vinca. Diversas substâncias são sabidas para ligar com o tubulin no local do colchicine e para interromper finalmente a polimerização do tubulin, e todo contêm um anel do trimethoxyphenyl.

Com a ajuda das simulações computorizadas, os pesquisadores de Moscovo determinaram que compostos, incluindo aqueles sem um anel do trimethoxyphenyl, podiam ligar ao tubulin, e puderam prever a eficácia de uma substância nova para tais estudos -- diphenylisoxazole. Esta molécula é original que está sintetizada facilmente usando compostos disponíveis -- benzaldehydes, acetofenonas, e nitromethanes arílicos.

A simulação igualmente mostrou pela primeira vez que a molécula de uma substância não precisa de ter um anel do trimethoxyphenyl a fim ligar ao tubulin no local do colchicine. Todos os inibidores previamente conhecidos da polimerização do tubulin que interagem com o local do colchicine tiveram um substituent do trimethoxyphenyl em sua estrutura, mas este elemento é ausente no diphenylisoxazole. Isto significa que há contudo classe estrutural inexplorada de compostos com actividade antimitótica que pode ser usada para criar drogas anticancerosas com as propriedades novas.

Estava mais atrasado mostrado que o diphenylisoxazole inibe a polimerização do tubulin nos embriões do ouriço-do-mar de mar, cuja a divisão de pilha rápida se assemelha àquela do cancro, fazendo lhe um assunto freqüente de tais estudos. Adicionando o diphenylisoxazole a uma contenção da embarcação fertilizou a pilha-reprodução inibida ovos do ouriço-do-mar de mar e fez com que o embrião girasse em vez de nadar para a frente. Esta observação indica que a substância afectou os microtubules das pilhas. As experiências subseqüentes provaram a eficácia da molécula não somente em embriões do ouriço-do-mar de mar mas igualmente em células cancerosas humanas.

Os cientistas indicaram que não somente os resultados da pesquisa mas igualmente de seu valor da posse da metodologia.

Os trabalhos anteriores por estes pesquisadores na síntese das drogas contra a leucemia e a artrite reumatóide, assim como em outras drogas anticancerosas, mostraram a importância desta seqüência em projetar a experiência científica -- primeiramente simulando a estrutura da matéria com as propriedades desejadas, e somente então sintetizando e testando sua actividade biológica. Levantar a pergunta desta maneira dá somente a importância secundária à síntese orgânica e exige que toma o trajecto possível o mais simples à estrutura prevista. Isto torna possível reduzir dramàtica o custo de encontrar e de introduzir drogas novas.”

Igor Svitanko, professor, universidade do HSE

O professor Svitanko igualmente disse que a modelagem do computador torna possível para pesquisadores novos sem anos de experiência e de intuição em relação aos sintéticos para participar em tais estudos complexos. A universidade do HSE props criar um laboratório demodelagem novo que sintetizasse drogas novas e outras substâncias usando estruturas previstas por computador.

Source:
Journal reference:

Stroylov, V.S., et al. (2020) Computational modeling and target synthesis of monomethoxy-substituted o-diphenylisoxazoles with unexpectedly high antimitotic microtubule destabilizing activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. doi.org/10.1016/j.bmcl.2020.127608.