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Los científicos de Moscú descubren y explican el mecanismo de la actividad de la nueva molécula anticáncer

Un grupo de los científicos de Moscú ha descubierto y ha explicado el mecanismo de la actividad de una nueva molécula anticáncer -- diphenylisoxazole. Esta molécula se ha mostrado para ser efectiva contra las células cancerosas humanas. La investigación, publicada en el gorrón Bioorganic y cartas medicinales de la química, permite producir una droga asequible del tratamiento contra el cáncer. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X20307198?via%3Dihub

Cada célula en nuestra carrocería tiene un citoesqueleto, un sistema de microtubules y filamentos que soporten la forma rígida de la célula. Los Microtubules son formados por el tubulin de la proteína y desempeñan un papel dominante en la división de células sanas y del tumor. Por lo tanto, los microtubules son un objetivo para el antimitotics -- drogas anticáncer que inhiben incremento del tumor por la polimerización del tubulin que rompe. Porque la proliferación ilimitada de células cancerosas es qué hace la enfermedad tan peligrosa, muchas drogas tienen como objetivo el inhibir de este proceso.

La molécula del tubulin tiene cuatro puntos de enlace (sitios en donde puede obrar recíprocamente con una droga), los puntos de enlace del alcaloide a saber de la colquicina, de taxane/epothilone, del laulimalide y del vinca. Varias substancias se saben para atar con tubulin en el sitio de la colquicina y para romper final la polimerización del tubulin, y todas contienen un anillo del trimethoxyphenyl.

Con la ayuda de simulaciones por ordenador, los investigadores de Moscú determinaron qué composiciones, incluyendo ésas sin un anillo del trimethoxyphenyl, podían atar al tubulin, y podían predecir la eficacia de una nueva substancia para tales estudios -- diphenylisoxazole. Esta molécula es única en que está sintetizada fácilmente usando composiciones disponibles -- benzaldehydes, acetofenonas, y nitrometanos ariles.

La simulación también mostró por primera vez que la molécula de una substancia no necesita tener un anillo del trimethoxyphenyl para atar al tubulin en el sitio de la colquicina. Todos los inhibidores previamente sabidos de la polimerización del tubulin que obraban recíprocamente con el sitio de la colquicina tenían un sustituto del trimethoxyphenyl en su estructura, pero este elemento está ausente en diphenylisoxazole. Esto significa que hay con todo clase estructural inexplorada de composiciones con la actividad antimitótica que se puede utilizar para crear las drogas anticáncer con las nuevas propiedades.

Era más adelante mostrada que el diphenylisoxazole inhibe la polimerización del tubulin en los embriones del erizo de mar, cuya división celular rápida se asemeja al del cáncer, haciéndole un tema frecuente de tales estudios. Agregando el diphenylisoxazole a contener del buque fertilizó la célula-reproducción inhibida los huevos del erizo de mar e hizo el embrión girar en vez de nadar adelante. Esta observación indica que la substancia afectó a los microtubules de las células. Los experimentos subsiguientes probaron la eficacia de la molécula no sólo en embriones del erizo de mar pero también en las células cancerosas humanas.

Los científicos señalaron que no sólo los resultados de la investigación pero también de su valor del asimiento de la metodología.

El trabajo previo de estos investigadores en la síntesis de drogas contra leucemia y artritis reumatoide, así como en otras drogas anticáncer, ha mostrado la importancia de esta serie en el diseño del experimento científico -- primero simulando la estructura de la materia con las propiedades deseadas, y solamente después sintetizando y probando su actividad biológica. El planteamiento de la pregunta de esta manera da solamente importancia secundaria a la síntesis orgánica y requiere que lleva el camino posible más simple la estructura prevista. Esto permite reducir dramáticamente el costo de encontrar y de introducir las nuevas drogas.”

Igor Svitanko, profesor, universidad del HSE

Profesor Svitanko también dijo que el modelado de la computador hace posible para los investigadores jovenes sin años de experiencia y de intuición con respecto a los sintéticos para participar en tales estudios complejos. La universidad del HSE ha propuesto el crear de un nuevo laboratorio de computador-modelado que sintetizaría las nuevas drogas y otras substancias usando las estructuras previstas por computadora.

Source:
Journal reference:

Stroylov, V.S., et al. (2020) Computational modeling and target synthesis of monomethoxy-substituted o-diphenylisoxazoles with unexpectedly high antimitotic microtubule destabilizing activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. doi.org/10.1016/j.bmcl.2020.127608.