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L'étude propose un rôle pour l'hypothalamus dans la susceptibilité génétique à l'IBD

Utilisant le mappage 3D génomique sophistiqué et intégrer avec des caractéristiques publiques résultant des études de la taille du génome d'association (GWAS), les chercheurs à l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont trouvé des corrélations génétiques significatives entre la maladie inflammatoire de l'intestin (IBD) et la tension et la dépression. Les chercheurs ont continué pour impliquer les gènes neufs impliqués dans le risque d'IBD qui sont enrichis dans des les deux neurones hypothalamiques dérivés, d'une partie du cerveau qui a un rôle indispensable dans la tension et la dépression de réglage, et les organoids dérivés des cellules de côlon, une région généralement étudiée dans le cadre de l'IBD.

Les découvertes étaient publiées dans la gastroentérologie cellulaire et moléculaire et la hépatologie.

Nos résultats impliquent un rôle pour l'hypothalamus dans la susceptibilité génétique à l'IBD. La caractéristique épidémiologique a précédemment montré la superposition entre l'IBD et la tension et la dépression, et maintenant nous avons produit des caractéristiques génomiques pour supporter cette association. Nos résultats proposent que les garanties d'hypothalamus promeuvent l'étude dans le cadre de la pathogénie d'IBD. »

Struan Grant, PhD, auteur supérieur, directeur du centre pour la génomique spatiale et fonctionnelle à la CÔTELETTE et la présidence de Daniel B. Burke Endowed pour la recherche de diabète

L'IBD, qui comprend la maladie de Crohn (CD) et les colites ulcéreuses (UC), est principalement un état immunisé-assisté caractérisé par l'inflammation dysregulated du tractus gastro-intestinal. Le cours de la maladie s'échelonne continuel de l'active aux épanouissements intermittents ou rares. Des facteurs génétiques et environnementaux multiples sont connus pour contribuer à la pathogénie de l'IBD, y compris plus de 230 lieux pour la maladie qui ont été rapportés par des analyses de GWAS. Plusieurs des gènes demeurant à ces lieux ont été impliqués dans les voies liées au système immunitaire et au microbiome.

Cependant, là augmente également la preuve pour une association clinique d'IBD avec la tension et la dépression. Vu le rôle de l'hypothalamus dans les réponses au stress et dans la pathogénie de la dépression, les chercheurs a décidé d'explorer le rôle génétique de l'hypothalamus dans l'IBD.

Pour commencer, les chercheurs ont exécuté des analyses de corrélation génétiques entre l'IBD et la dépression pour évaluer le degré de vulgarisation génétique entre les deux conditions, employant publiquement - des données disponibles. L'équipe de recherche a utilisé la dépression comme proxy pour la tension parce qu'il y a un numéro limité des efforts de GWAS concentrés sur une définition cohérente de tension, alors qu'en revanche, la génétique de la dépression a été relativement bien étudiée, ayant pour résultat un grand, relativement uniforme corps de travail.

Analysant onze maladies auto-immune pour des corrélations avec la dépression, les chercheurs ont trouvé que l'IBD était le plus statistiquement de manière significative le trait franchement marqué avec la dépression, bien que l'asthme et la sclérose en plaques aient été notés comme hautement étant aussi bien marqué.

L'équipe de recherche a alors exécuté des analyses approfondies afin de valider la corrélation entre l'IBD et la dépression. D'abord, ils ont mesuré l'enrichissement des variants génétiques IBD-associés dans les configurations 3D génomiques dans les neurones comme hypothalamique (soutien du pays hôte) et des colonoids des biopsies rectales et ont trouvé une augmentation quadruple hautement significative de soutien du pays hôte et une augmentation de 7 fois du réglage mieux connu de colonoid. Les chercheurs ont alors employé une approche sophistiquée « de mappage de variante-à-gène » conçue à la CÔTELETTE pour déterminer quels gènes sont impliqués dans la pathogénie de l'IBD à ces derniers les signes enrichis. Puis, évaluant ceux les gènes impliqués, les chercheurs ont recherché des voies potentiellement influencées par des variants génétiques IBD-associés.

Par cet effort de mappage de variante-à-gène, les chercheurs ont impliqué 25 gènes dans le soutien du pays hôte pour le risque de entretien pour l'IBD. Onze de ces gènes ont connu les fonctionnements dans le cerveau, en particulier CREM, CNTF et RHOA, qui sont des gènes qui codent les régulateurs principaux de la tension. Sept de ces gènes ont été également impliqués dans les colonoids. En termes de voies, les chercheurs ont observé un enrichissement général pour des voies hormonales de signalisation, en plus de l'enrichissement prévu dans des voies immunisées et de microbiome de signalisation.

« Nous proposons que quelques variantes IBD-associées modifient l'axe hypothalamus-pituitaire-adrénal et les réponses au stress, qui pourraient consécutivement jouer un rôle en prédisposant des patients à cette maladie et en aggravant son exposé, » Grant avons dit. Des « futures études sont justifiées pour raffiner notre compréhension du rôle de l'hypothalamus dans le début d'IBD. »

Source:
Journal reference:

Lasconi, C., et al. (2020) Variant-to-gene-mapping analyses reveal a role for the hypothalamus in genetic susceptibility to inflammatory bowel disease. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. doi.org/10.1016/j.jcmgh.2020.10.004.