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O estudo sugere um papel para o hipotálamo na susceptibilidade genética ao IBD

Usando o traço 3D genomic sofisticado e a integração com dados públicos resultando dos estudos genoma-largos da associação (GWAS), os pesquisadores no hospital de crianças de Philadelphfia (CHOP) encontraram correlações genéticas significativas entre a doença de entranhas inflamatório (IBD) e forçam-nas e depressão. Os pesquisadores foram sobre implicar os genes novos envolvidos no risco do IBD que são enriquecidos em ambos os neurônios hypothalamic derivados, de uma parte do cérebro que tem um papel vital no esforço e na depressão de controlo, e os organoids derivados das pilhas dos dois pontos, uma região estudada mais comumente no contexto do IBD.

Os resultados foram publicados na gastroenterologia e na hepatologia celulares e moleculars.

Nossos resultados implicam um papel para o hipotálamo na susceptibilidade genética ao IBD. Os dados epidemiológicos têm mostrado previamente a sobreposição entre o IBD e o esforço e a depressão, e nós temos gerado agora dados da genómica para apoiar essa associação. Nossos resultados sugerem que as autorizações do hipotálamo promovam o estudo no contexto da patogénese do IBD.”

Struan Grant, PhD, autor superior, director do centro para a genómica espacial e funcional na COSTELETA e a cadeira de Daniel B. Burke Dotação para a pesquisa do diabetes

O IBD, que inclui a doença e (CD) a colite ulcerosa de Crohn (UC), é principalmente uma condição imune-negociada caracterizada pela inflamação dysregulated do aparelho gastrointestinal. O curso da doença varia crônica do active aos alargamentos intermitentes ou raros. Os factores genéticos e ambientais múltiplos são sabidos para contribuir à patogénese do IBD, incluindo mais de 230 locus para a doença que foram relatados com as análises de GWAS. Muitos dos genes que residem nestes locus foram implicados nos caminhos relativos ao sistema imunitário e ao microbiome.

Contudo, igualmente está aumentando a evidência para uma associação clínica do IBD com esforço e depressão. Dado o papel do hipotálamo em respostas do esforço e na patogénese da depressão, os pesquisadores decidiram explorar o papel genético do hipotálamo no IBD.

Para começar, os pesquisadores executaram análises de correlação genéticas entre o IBD e a depressão para avaliar o grau de normalização genética entre as duas circunstâncias, usando publicamente - dados disponíveis. A equipa de investigação usou a depressão como um proxy para o esforço porque há um número limitado de esforços de GWAS centrados sobre uma definição consistente do esforço, quando ao contrário, a genética da depressão for relativamente bem examinada, tendo por resultado um grande, corpo de trabalho relativamente uniforme.

Analisando onze doenças auto-imunes para correlações com depressão, os pesquisadores encontraram que o IBD era o mais estatìstica significativamente o traço correlacionado positivamente com a depressão, embora a asma e a esclerose múltipla foram notadas como altamente sendo correlacionado também.

A equipa de investigação executou então análises mais aprofundada a fim validar a correlação entre o IBD e a depressão. Primeiramente, mediram o enriquecimento de variações genéticas IBD-associadas nos testes padrões 3D genomic dentro hypothalamic-como os neurônios (HNs) e os colonoids das biópsias retais e encontraram um aumento altamente significativo da quatro-dobra no HNs e um aumento séptuplo no ajuste melhor-sabido do colonoid. Os pesquisadores usaram então um “variação-à-gene sofisticado que traça” a aproximação planejada na COSTELETA para determinar que genes são implicados na patogénese do IBD nestes sinais enriquecidos. Então, avaliando aqueles os genes implicados, os pesquisadores procuraram os caminhos influenciados potencial por variações genéticas IBD-associadas.

Através deste variação-à-gene que traça o esforço, os pesquisadores implicaram 25 genes no HNs para o risco conferindo para o IBD. Onze daqueles genes conheceram as funções no cérebro, em particular CREM, CNTF e RHOA, que são os genes que codificam os reguladores chaves do esforço. Sete daqueles genes foram implicados igualmente nos colonoids. Em termos dos caminhos, os pesquisadores observaram um enriquecimento total para caminhos hormonais da sinalização, além do que o enriquecimento previsto em caminhos imunes e do microbiome da sinalização.

“Nós propor que algumas variações IBD-associadas alterem a linha central hipotálamo-pituitário-ad-renal e forcem as respostas, que poderiam por sua vez jogar um papel em pacientes de predisposição a esta doença e a agravar sua apresentação,” Grant dissemos. “Os estudos futuros são justificados para refinar nossa compreensão do papel do hipotálamo no início do IBD.”

Source:
Journal reference:

Lasconi, C., et al. (2020) Variant-to-gene-mapping analyses reveal a role for the hypothalamus in genetic susceptibility to inflammatory bowel disease. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. doi.org/10.1016/j.jcmgh.2020.10.004.