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As proteínas do ponto SARS-CoV-2 podem directamente impactar a barreira do sangue-cérebro

Como uma chave, SARS-CoV-2 - o vírus que causa a doença 2019 do coronavirus (COVID-19) - diplomatas às moléculas específicas na superfície da pilha de anfitrião, abrindo Gateways no interior da pilha. A entrada viral em pilhas de anfitrião provoca uma resposta imune prodigiosa. Muita desta batalha é empreendida dentro dos pulmões, que explica porque muitos pacientes hospitalizados com COVID-19 têm sintomas respiratórios severos.

Os sintomas respiratórios, contudo, são somente parte da história. A evidência crescente aponta para a inflamação do vaso sanguíneo como tendo um impacto crucial na severidade de COVID-19. Além, em qualquer lugar 30 a 80 por cento dos pacientes experimentam os sintomas neurológicos, incluindo a vertigem, a dor de cabeça, a náusea, e a perda de concentração. Estes sintomas sugerem que SARS-CoV-2 igualmente afecte pilhas do sistema nervoso central.

Quando não houver nenhuma evidência contudo aquele o vírus invade o cérebro, a nova obra por cientistas na Faculdade de Medicina de Lewis Katz em Temple University mostra que as proteínas do ponto que expulsam de SARS-CoV-2 promovem respostas inflamatórios nas pilhas endothelial que formam a barreira do sangue-cérebro.

O estudo, publicado na introdução da cópia de dezembro da neurobiologia do jornal da doença, é o primeiro para mostrar que as proteínas do ponto SARS-CoV-2 podem fazer com que esta barreira se torne “gotejante,” potencial a interrupção das redes neurais delicadas dentro do cérebro.

Os estudos precedentes mostraram que SARS-CoV-2 contamina pilhas de anfitrião usando suas proteínas do ponto para ligar ao angiotensin que converte a enzima 2 (ACE2) na superfície da pilha de anfitrião.”

Servio H. Ramírez, PhD, investigador principal, professor da patologia e da medicina do laboratório, Faculdade de Medicina de Lewis Katz, Temple University

ACE2 é expressado nas pilhas endothelial, que formam o forro interno de vasos sanguíneos, e serve um papel fundamental em negociar funções diferentes do sistema cardiovascular. De acordo com o Dr. Ramírez, “desde que ACE2 é um alvo obrigatório principal para SARS-CoV-2 nos pulmões e no vasculature de outros órgãos no corpo, os tecidos que são atrás do vasculature, que recebem o sangue das embarcações afetadas, são em risco de dano do vírus.”

Foi obscuro, contudo, se ACE2 está igualmente actual no vasculature do cérebro ou se sua expressão muda nas normas sanitárias que agravam COVID-19, tal como a hipertensão (hipertensão).

Para encontrar, a equipe começou examinando o tecido de cérebro humano post-mortem para a expressão ACE2 vascular, usando tecidos dos indivíduos sem normas sanitárias subjacentes e dos indivíduos em quem a hipertensão e a demência tinham sido estabelecidas.

As análises mostraram que ACE2 de facto está expressado durante todo vasos sanguíneos no córtice frontal do cérebro e aumentado significativamente no vasculature do cérebro das pessoas com uma história da hipertensão ou da demência.

Os pesquisadores investigaram então os efeitos da proteína do ponto SARS-CoV-2 em pilhas endothelial do cérebro em modelos da cultura celular. A introdução da proteína do ponto, particularmente uma parcela designou a subunidade 1, substancial produzido muda na função que endothelial da barreira aquela conduziu às diminuições na integridade da barreira. Os pesquisadores igualmente descobriram a evidência que a subunidade 2 da proteína do ponto SARS-CoV-2 pode directamente impactar a função da barreira do sangue-cérebro.

“Isto é da importância porque a subunidade desigual 1, subunidade 2 da proteína do ponto não liga a ACE2, significando que uma ruptura à barreira do sangue-cérebro poderia ocorrer de um modo que é independente de ACE2,” companheiro pos-doctoral explicado e primeiro autor no relatório novo Tetyana P. Buzhdygan, PhD.

A equipe do Dr. Ramírez mais adicional investigou os efeitos de proteínas do ponto SARS-CoV-2 nas construções microfluidic tecido-projetadas projetadas imitar um capilar do cérebro humano.

“Os modelos microfluidic tecido-projetados permitem a recapitulação da cyto-arquitetura 3D e as forças mecânicas causadas pelo movimento fluido, a que o vasculature é expor continuamente,” disseram Allison M. Andrews, PhD, professor adjunto no departamento da patologia & da medicina do laboratório em LKSOM e um co-autor no relatório.

As experiências mostraram que a ligação da subunidade 1 da proteína do ponto aumentou a permeabilidade da barreira no projetada embarcação-como construções.

“Nossos resultados apoiam a implicação que SARS-CoV-2, ou suas proteínas do ponto da vertente que circulam no sangue fluem, poderiam causar a desestabilização da barreira do sangue-cérebro nas regiões chaves do cérebro,” o Dr. Ramírez disse. “Alterou a função desta barreira, que mantem normalmente agentes prejudiciais fora do cérebro, aumenta extremamente a possibilidade de neuroinvasion por este micróbio patogénico, oferecendo uma explicação para as manifestações neurológicas experimentadas pelos pacientes COVID-19.”

Os efeitos duradouros da função alterada da barreira do sangue-cérebro na presença de SARS-CoV-2 são desconhecidos. Além disso, como o Dr. Buzhdygan explicado, “o vasculature do cérebro é ramificado extremamente, tão mesmo uma pequena quantidade de neuroinflammation pode ser muito prejudicial.”

Baseado nas observações da equipe da expressão ACE2 no cérebro, este dano neurológico poderia ser extensivo nos pacientes COVID-19 com normas sanitárias pre-existentes em que o vasculature tem sofrido já alguma quantidade de ferimento.

Igualmente permanece desconhecido se o vírus pode realmente obter os neurônios internos ou as pilhas glial que se encontram além da barreira. “O genoma viral não foi encontrado ainda nos tipos específicos da pilha do cérebro,” Dr. Ramírez notou.

“Os passos seguintes em nosso trabalho são procurar cópias virais genomic em partes diferentes do cérebro usando o material da autópsia dos casos COVID-19 e investigar a capacidade do micróbio patogénico ao neuroinvade usando a cultura celular diferente e construções tecido-projetadas.”

Source:
Journal reference:

Buzhdygan, T.P., et al. (2020)  The SARS-CoV-2 spike protein alters barrier function in 2D static and 3D microfluidic in-vitro models of the human blood–brain barrier. Neurobiology of Disease. doi.org/10.1016/j.nbd.2020.105131.