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Ethacridine bloque SARS-CoV-2 avec un mode distinct d'action

La maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus est provoquée par le coronavirus de syndrôme respiratoire aigu sévère 2 (‐ de CoV de ‐ de radar à ouverture synthétique 2), une pièce nouvelle de virus ARN de la famille de betacoronavirus. Apparaissant à Wuhan, en Chine, fin 2019, ‐ 2 de CoV de ‐ de radar à ouverture synthétique écartés en travers du globe, progressant dans une morbidité et une mortalité entraînantes universelles bonnes de pente de fi de signi dans 190 pays et territoires.

Les sympt40mes d'infection du ‐ 2 de CoV de ‐ de radar à ouverture synthétique comprennent la toux sèche, la fièvre, et les symptômes gastro-intestinaux dans la plupart des patients, alors que certains remarquent une perte temporaire d'odeur et de goût. Les patients présentant l'infection SARS-CoV-2 sévère peuvent remarquer la détresse respiratoire aiguë, le malaise myocardique, la rappe, et les dégâts multiorgan pendant les phases finales.

Actuel, la FDA a reconnu le remdesivir, un inhibiteur de la réplication SARS-CoV-2, pour traiter COVID-19, bien que l'OMS récent rapportée qu'il offre à peu d'action protectrice contre COVID-19.

Un médicament sûr et efficace qui empêche SARS-CoV-2 même aux concentrations très inférieures

Maintenant, les chercheurs de l'Université de Californie, le San Francisco, et l'Université de Stanford, la Californie, les Etats-Unis, rapportés un coffre-fort et un antiseptique efficace pour l'usage chez l'homme ont nommé l'ethacridine, qui empêche effectivement SARS-CoV-2 même aux concentrations très inférieures EC50 du µM du ~ 0,08. Leur travail a est publié sur le bioRxiv* de serveur de prétirage.

Ethacridine a été recensé par l'examen critique de haut-débit d'une bibliothèque approuvée par le FDA de médicament en cellules vivantes avec l'aide d'une analyse fluorescente. Afin de recenser les médicaments qui empêchent le virus SARS-CoV-2, les chercheurs ont remodelé la protéine fluorescente verte (GFP) dans un journaliste d'activité de Mpro qui tourne fluorescent sur le clivage par le Mpro actif. Utilisant cette analyse fluorescente, ils ont recensé beaucoup de médicaments qui empêchent l'activité de Mpro, et le plus efficace de eux était l'ethacridine, qui empêche la production de SARS-CoV-2 par l'inactivation des particules virales.

Modèle et démonstration d
Modèle et démonstration d'un journaliste basé sur GFP d'activité SARS-CoV2 de la protéase principale Mpro. (a) Schéma du journaliste. (b) Séquence du GFP10-11 renversé. (c) Construire avec du journaliste FlipGFPMpro. (d) Images de fluorescence (laissées) et analyse quantitative (droite) de SARS-CoV-2 ou de cellules moquerie-infectées de HEK293T ce hACE2 Co-exprimé. Les images dans la glissière de FlipGFP étaient le fois 30 éclairé comparé à ceux en (e). (e) Images de fluorescence des cellules de HEK293T exprimant FlipGFPMpro et mCherry, avec le mutant inactif C145A (Commissions supérieures) de Mpro ou le type sauvage Mpro (Commissions inférieures). (f) Fluorescence normale de FlipGFP par mCherry. Le rapport de FlipGFP/mCherry pour le Mpro/C145A est normalisé à 1. caractéristique sont moyen écart-type de ± (n = 5). FlipGFPTEV est un journaliste d'activité de TEV contenant la séquence de clivage de TEV dans FlipGFP. Barre d'écaille : 5 μm (d) ; 10 μm (f).

Ethacridine bloque SARS-CoV-2 dans les lignées cellulaires humaines et n'est pas cytotoxique dans des modèles animaux

Les découvertes de l'étude montrent une approche nouvelle contre SARS-CoV-2 qui inactive des particules virales, et on s'attend à ce que l'efficacité de cette approche soit indépendant du type de cellules. Ethacridine a été montré pour bloquer SARS-CoV-2 en cellules humaines de la lignée cellulaire A549ACE2 et en cellules primaires de HNE. D'ailleurs, il n'était pas toxique dans des modèles animaux, y compris des souris, des rats, et des lapins.

Selon les auteurs, l'ethacridine a un pouvoir antiviral plus intense comparé au remdesivir et a également la toxicité très petite de cellules. D'autres médicaments recensés par cette étude montrent une gamme IC50 assimilée en empêchant Mpro et EC50 contre le virus SARS-CoV-2. Cependant, l'ethacridine a montré un pouvoir antiviral beaucoup plus élevé EC50 de μM du ~ 0,08 que l'activité Mpro-inhibante (IC50 μM de ~ 3,5). Ceci prouve que l'action principale des ethacridine n'empêche pas Mpro.

« Nos découvertes indiquent une approche neuve contre SARS-CoV-2 par l'intermédiaire d'inactiver des particules virales, dont on s'attend à ce que l'efficacité soit cellule type-indépendante. »

Ethacridine inactive des particules virales sans affecter la réplication du virus

Les auteurs prétendent que leur travail a recensé un médicament puissant avec un mode clair d'action contre le virus SARS-CoV-2 pendant que l'ethacridine inactive des particules virales et empêche ainsi gripper aux cellules hôte. Le travail fournit également la preuve directe des particules SARS-CoV-2 détruisant leur pouvoir infectant et capacité de gripper des cellules hôte après demande de règlement d'ethacridine. En outre, l'ethacridine d'expositions des caractéristiques qRT-ACP n'influence pas la réplication d'ARN viral. Ainsi, les résultats proposent que l'ethacridine bloque le virus SARS-CoV-2 principalement en inactivant les particules virales sans affecter la réplication du virus. L'enquête postérieure concentrée sur les changements d'ultrastructure des particules virales et de l'ethacridine grippant sur l'ARN viral ou la protéine est nécessaire pour comprendre comment l'ethacridine inactive le virus.

« Les mécanismes détaillés de la façon dont l'ethacridine inactive les particules virales exigeront l'enquête postérieure, telle que les modifications d'ultrastructure potentielles des particules virales et le grippement de l'ethacridine à l'ARN viral ou à la protéine. »

Actuel, l'ethacridine est employé comme antiseptique topique, mais il a été déjà employé pour soigner des patients avec la sepsie puerpérale par l'intermédiaire de l'injection intraveineuse. Ainsi, son activité antivirale peut être facilement validée dans les modèles animaux ainsi que les patients COVID-19. En outre, puisqu'il inactive directement des particules du virus SARS-CoV-2, l'ethacridine peut être combiné avec des médicaments tels que le remdesivir, l'inhibiteur de replicase, pour soigner les patients COVID-19 et pour améliorer leur résultat clinique.

« Tandis qu'actuel l'ethacridine est principalement employé comme antiseptique topique de blessure, il a été appliqué aux patients pour traiter la sepsie puerpérale par l'intermédiaire de l'injection intraveineuse. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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