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Ethacridine obstrui SARS-CoV-2 com um modo distinto de acção

A doença 2019 de Coronavirus (COVID-19) é causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (‐ 2) de CoV do ‐ do SARS, uma peça nova do vírus do RNA da família do betacoronavirus. Emergindo em Wuhan, em China, ao fim de 2019, do ‐ do SARS em ‐ 2 de CoV espalhados através do globo, progredindo em uma pandemia desenvolvida que causa a morbosidade e a mortalidade do cant do fi do signi em 190 países e territórios.

Os sintomas da infecção do ‐ 2 de CoV do ‐ do SARS incluem a tosse seca, a febre, e sintomas gastrintestinais na maioria de pacientes, quando alguns experimentarem uma perda provisória de cheiro e de gosto. Os pacientes com infecção SARS-CoV-2 severa podem experimentar a aflição respiratória aguda, o incómodo miocárdico, o curso, e dano multiorgan durante os estados finais.

Actualmente, o FDA aprovou o remdesivir, um inibidor da réplica SARS-CoV-2, para tratar COVID-19, embora o WHO relatasse recentemente que oferece pouco efeito protector contra COVID-19.

Uma droga segura e poderoso que iniba SARS-CoV-2 mesmo em concentrações muito baixas

Agora, os pesquisadores da Universidade da California, San Francisco, e a Universidade de Stanford, Califórnia, EUA, relataram que um cofre forte e um anti-séptico poderoso para o uso nos seres humanos nomearam o ethacridine, que inibe eficazmente SARS-CoV-2 mesmo em concentrações muito baixas EC50 de µM do ~ 0,08. Seu trabalho tem é publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão.

Ethacridine foi identificado pela selecção da alto-produção de uma biblioteca aprovado pelo FDA da droga em pilhas vivas com a ajuda de um ensaio fluorescente. A fim identificar as drogas que inibem o vírus SARS-CoV-2, os pesquisadores remodelaram a proteína fluorescente verde (GFP) em um repórter da actividade de Mpro que gira fluorescente na segmentação pelo Mpro activo. Usando este ensaio fluorescente, identificaram muitas drogas que inibem a actividade de Mpro, e o mais eficaz delas era o ethacridine, que inibe a produção de SARS-CoV-2 com a inactivação das partículas virais.

Projecto e demonstração de um repórter GFP-baseado da actividade SARS-CoV2 do protease principal Mpro. (a) Diagrama esquemático do repórter. (b) Seqüência do GFP10-11 lançado. (c) Construção do repórter FlipGFPMpro. (d) Imagens da fluorescência (deixadas) e análise quantitativa (direita) de SARS-CoV-2 ou de pilhas zombaria-contaminadas de HEK293T esse hACE2 co-expressado. As imagens no canal de FlipGFP eram a dobra 30 iluminada comparada àquelas em (e). (e) Imagens da fluorescência das pilhas de HEK293T que expressam FlipGFPMpro e mCherry, junto com o mutante inactivo C145A de Mpro (painéis superiores) ou o tipo selvagem Mpro (mais baixos painéis). (f) Fluorescência normalizada de FlipGFP por mCherry. A relação de FlipGFP/mCherry para o Mpro/C145A é normalizada a 1. dados é o ± médio SD (n = 5). FlipGFPTEV é um repórter da actividade de TEV que contem a seqüência da segmentação de TEV em FlipGFP. Barra da escala: 5 μm (d); 10 μm (f).
Projecto e demonstração de um repórter GFP-baseado da actividade SARS-CoV2 do protease principal Mpro. (a) Diagrama esquemático do repórter. (b) Seqüência do GFP10-11 lançado. (c) Construção do repórter FlipGFPMpro. (d) Imagens da fluorescência (deixadas) e análise quantitativa (direita) de SARS-CoV-2 ou de pilhas zombaria-contaminadas de HEK293T esse hACE2 co-expressado. As imagens no canal de FlipGFP eram a dobra 30 iluminada comparada àquelas em (e). (e) Imagens da fluorescência das pilhas de HEK293T que expressam FlipGFPMpro e mCherry, junto com o mutante inactivo C145A de Mpro (painéis superiores) ou o tipo selvagem Mpro (mais baixos painéis). (f) Fluorescência normalizada de FlipGFP por mCherry. A relação de FlipGFP/mCherry para o Mpro/C145A é normalizada a 1. dados é o ± médio SD (n = 5). FlipGFPTEV é um repórter da actividade de TEV que contem a seqüência da segmentação de TEV em FlipGFP. Barra da escala: 5 μm (d); 10 μm (f).

Ethacridine obstrui SARS-CoV-2 em linha celular humanas e não é citotóxico nos modelos animais

Os resultados do estudo mostram uma aproximação nova contra SARS-CoV-2 que neutraliza partículas virais, e a eficácia desta aproximação é esperada ser independente do tipo da pilha. Ethacridine foi mostrado para obstruir SARS-CoV-2 em pilhas humanas da linha celular A549ACE2 e em pilhas preliminares de HNE. Além disso, não era tóxico nos modelos animais, incluindo ratos, ratos, e coelhos.

De acordo com os autores, o ethacridine tem uma potência antivirosa mais forte comparada ao remdesivir e igualmente tem a toxicidade muito pequena da pilha. Outras drogas identificadas por este estudo mostram uma escala IC50 similar em inibir Mpro e EC50 contra o vírus SARS-CoV-2. Contudo, o ethacridine mostrou uma potência antivirosa muito mais alta EC50 do μM do ~ 0,08 do que a actividade deinibição (IC50 μM do ~ 3,5). Isto mostra que a acção principal dos ethacridine não está inibindo Mpro.

“Nossos resultados revelam uma aproximação nova contra SARS-CoV-2 através de neutralizar partículas virais, de que a eficácia é esperada ser pilha tipo-independente.”

Ethacridine neutraliza partículas virais sem afetar a réplica do vírus

Os autores reivindicam que seu trabalho identificou uma droga poderosa com um modo claro de acção contra o vírus SARS-CoV-2 enquanto o ethacridine neutraliza partículas virais e as impede assim ligar às pilhas de anfitrião. O trabalho igualmente fornece a evidência directa das partículas SARS-CoV-2 que perdem suas infectividade e capacidade ligar pilhas de anfitrião após o tratamento do ethacridine. Também, o ethacridine das mostras dos dados qRT-PCR não impacta a réplica viral do RNA. Assim, os resultados sugerem que o ethacridine obstrua o vírus SARS-CoV-2 principalmente neutralizando as partículas virais sem afetar a réplica do vírus. A posterior investigação centrada sobre mudanças ultrastructural em partículas virais e em ethacridine que ligam no RNA viral ou na proteína é necessário compreender como o ethacridine neutraliza o vírus.

“Os mecanismos detalhados de como o ethacridine neutraliza as partículas virais exigirão a posterior investigação, tal como mudanças ultrastructural potenciais de partículas virais e emperramento do ethacridine ao RNA viral ou à proteína.”

Actualmente, o ethacridine é usado como um desinfectante tópico, mas tem sido usado já para tratar pacientes com a sepsia puerperal através da injecção intravenosa. Assim, seu efeito antiviroso pode facilmente ser validado nos modelos assim como nos pacientes COVID-19 animais. Também, desde que neutraliza directamente partículas do vírus SARS-CoV-2, o ethacridine pode ser combinado com as drogas tais como o remdesivir, o inibidor do replicase, para tratar os pacientes COVID-19 e para melhorar seu resultado clínico.

Quando o ethacridine for usado actualmente principalmente como um desinfectante esbaforido tópico, estêve aplicado aos pacientes para tratar a sepsia puerperal através da injecção intravenosa.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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