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Ethacridine ciega SARS-CoV-2 con una manera distinta de la acción

La enfermedad 2019 (COVID-19) de Coronavirus es causada por el coronavirus de la neumonía asiática 2 (‐ de CoV del ‐ del SARS 2), pieza nueva del virus del ARN de la familia del betacoronavirus. Emergiendo en Wuhan, China, a finales de 2019, el ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS extendidos a través del globo, progresando en una morbosidad y una mortalidad pandémicas hechas y derechas del canto del fi del signi que causan en 190 países y territorios.

Los síntomas de la infección del ‐ 2 de CoV del ‐ del SARS incluyen tos seca, fiebre, y síntomas gastrointestinales en la mayoría de los pacientes, mientras que algunos experimentan una baja temporal del olor y del gusto. Los pacientes con la infección severa SARS-CoV-2 pueden experimentar señal de socorro respiratoria aguda, malestar del miocardio, el recorrido, y el daño multiorgan durante los estadios finales.

Actualmente, el FDA ha aprobado el remdesivir, un inhibidor de la réplica SARS-CoV-2, para tratar COVID-19, aunque el WHO denunciara recientemente que ofrece poco efecto protector contra COVID-19.

Una droga segura y potente que inhibe SARS-CoV-2 incluso en las concentraciones muy inferiores

Ahora, los investigadores de la Universidad de California, San Francisco, y la Universidad de Stanford, California, los E.E.U.U., denunciaron que una caja fuerte y un antiséptico potente para el uso en seres humanos nombraron el ethacridine, que inhibe efectivo SARS-CoV-2 incluso en las concentraciones muy inferiores EC50 de µM del ~ 0,08. Su trabajo tiene se publica en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar.

Ethacridine fue determinado por la investigación de la alto-producción de una biblioteca aprobada por la FDA de la droga en células vivas con la ayuda de un análisis fluorescente. Para determinar las drogas que inhiben el virus SARS-CoV-2, los investigadores reajustaron la proteína fluorescente verde (GFP) en un reportero de la actividad de Mpro que gira fluorescente en hendidura por el Mpro activo. Usando este análisis fluorescente, determinaron muchas drogas que inhiben la actividad de Mpro, y el más efectivo de ellas era el ethacridine, que inhibe la producción de SARS-CoV-2 con la desactivación de las partículas virales.

Diseño y demostración de un reportero GFP-basado de la actividad SARS-CoV2 de la proteasa principal Mpro. (a) Diagrama esquemático del reportero. (b) Serie del GFP10-11 movido de un tirón. (c) Construcción del reportero FlipGFPMpro. (d) Imágenes de la fluorescencia (dejadas) y análisis cuantitativo (correcto) de SARS-CoV-2 o de las células mofa-infectadas de HEK293T ese hACE2 co-expresado. Las imágenes en el canal de FlipGFP eran el doblez aclarado 30 comparado a ésos en (e). (e) Imágenes de la fluorescencia de las células de HEK293T que expresan FlipGFPMpro y mCherry, así como el mutante inactivo C145A (paneles superiores) de Mpro o el tipo salvaje Mpro (paneles más inferiores). (f) Fluorescencia normalizada de FlipGFP por mCherry. La índice de FlipGFP/mCherry para el Mpro/C145A se normaliza a 1. datos es el ± medio SD (n = 5). FlipGFPTEV es reportero de la actividad de TEV que contiene serie de la hendidura de TEV en FlipGFP. Barra de la escala: 5 μm (d); 10 μm (f).
Diseño y demostración de un reportero GFP-basado de la actividad SARS-CoV2 de la proteasa principal Mpro. (a) Diagrama esquemático del reportero. (b) Serie del GFP10-11 movido de un tirón. (c) Construcción del reportero FlipGFPMpro. (d) Imágenes de la fluorescencia (dejadas) y análisis cuantitativo (correcto) de SARS-CoV-2 o de las células mofa-infectadas de HEK293T ese hACE2 co-expresado. Las imágenes en el canal de FlipGFP eran el doblez aclarado 30 comparado a ésos en (e). (e) Imágenes de la fluorescencia de las células de HEK293T que expresan FlipGFPMpro y mCherry, así como el mutante inactivo C145A (paneles superiores) de Mpro o el tipo salvaje Mpro (paneles más inferiores). (f) Fluorescencia normalizada de FlipGFP por mCherry. La índice de FlipGFP/mCherry para el Mpro/C145A se normaliza a 1. datos es el ± medio SD (n = 5). FlipGFPTEV es reportero de la actividad de TEV que contiene serie de la hendidura de TEV en FlipGFP. Barra de la escala: 5 μm (d); 10 μm (f).

Ethacridine ciega SARS-CoV-2 en variedades de células humanas y no es citotóxico en los modelos animales

Las conclusión del estudio muestran un nuevo enfoque contra SARS-CoV-2 que desactive partículas virales, y se prevee que la eficacia de esta aproximación sea independiente del tipo de la célula. Ethacridine fue mostrado para cegar SARS-CoV-2 en células humanas de la variedad de células A549ACE2 y en células primarias de HNE. Por otra parte, no era tóxico en los modelos animales, incluyendo ratones, ratas, y conejos.

Según los autores, el ethacridine tiene potencia antivirus más fuerte comparada al remdesivir y también tiene toxicidad muy pequeña de la célula. Otras drogas determinadas por este estudio muestran un alcance similar IC50 en la inhibición de Mpro y de EC50 contra el virus SARS-CoV-2. Sin embargo, el ethacridine mostró una potencia antivirus mucho más alta EC50 del μM del ~ 0,08 que la actividad de Mpro-inhibición (IC50 μM del ~ 3,5). Esto muestra que la acción principal de los ethacridine no está inhibiendo Mpro.

“Nuestras conclusión revelan una nueva aproximación contra SARS-CoV-2 vía desactivar partículas virales, cuyo se prevee que la eficacia sea tipo-independiente de la célula.”

Ethacridine desactiva partículas virales sin afectar a la réplica del virus

Los autores demandan que su trabajo ha determinado una droga potente con una manera sin obstrucción de la acción contra el virus SARS-CoV-2 mientras que el ethacridine desactiva partículas virales y evita así el atar a las células huesped. El trabajo también proporciona pruebas directas de las partículas SARS-CoV-2 que pierden su contagiosidad y capacidad de atar las células huesped después del tratamiento del ethacridine. También, el ethacridine de las demostraciones de los datos qRT-POLIMERIZACIÓN EN CADENA no afecta la réplica viral del ARN. Así, los resultados sugieren que el ethacridine ciegue el virus SARS-CoV-2 principal desactivando las partículas virales sin afectar a la réplica del virus. La posterior investigación centrada en cambios ultraestructurales en partículas virales y el ethacridine que atan en el ARN o la proteína viral es necesaria entender cómo el ethacridine desactiva el virus.

“Los mecanismos detallados de cómo el ethacridine desactiva las partículas virales requerirán la posterior investigación, tal como cambios ultraestructurales potenciales de partículas virales y atascamiento del ethacridine al ARN o a la proteína viral.”

Actualmente, el ethacridine se utiliza como desinfectante tópico, pero se ha utilizado ya para tratar a pacientes con sepsia puerperal vía la inyección intravenosa. Así, su efecto antivirus se puede validar fácilmente en los modelos así como los pacientes animales COVID-19. También, puesto que desactiva directamente partículas del virus SARS-CoV-2, el ethacridine se puede combinar con las drogas tales como remdesivir, el inhibidor del replicase, para tratar a los pacientes COVID-19 y para perfeccionar su resultado clínico.

Mientras que el ethacridine se utiliza actualmente principal como desinfectante tópico de la herida, se ha aplicado a los pacientes para tratar sepsia puerperal vía la inyección intravenosa.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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