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Expositions de recherches comment le remdesivir empêche la réplication SARS-CoV-2

Parmi la recherche globale frénétique d'un vaccin pour empêcher SARS-CoV-2 ou un médicament pour traiter le coronavirus 2019 (COVID-19), le remdesivir a été récent reconnu par la FDA des États-Unis pour soigner les patients COVID-19.

L'agent causal de COVID-19, le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, a montré une réaction favorable à ce médicament d'analogue de nucléoside.

Le virus emploie une polymérase ARN ARN-dépendante (RdRp) pour reproduire. La forme active du remdesivir empêche le RdRp et montre l'activité antivirale. Cependant, le mécanisme spécifique par lequel le remdesivir empêche le RdRp n'est pas complet clair.

Dans un prétirage récent de bioRxiv*, une équipe de recherche d'Allemagne, étude de Goran Kokic et autres le mécanisme moléculaire de la perte de vitesse remdesivir-induite de RdRp - utilisant la chimie d'ARN, les biochimies, et la microscopie synthétiques de cryo-électron.

Remdesivir est une prodrogue de phosphoramidite qui est métabolisée en cellules pour fournir un analogue actif de triphosphate (NTP) de nucléoside, visée car triphosphate de remdesivir (RTP) dans cette étude. RdRp peut employer le RTP comme substrat, menant à la constitution du monophosphate de remdesivir (RMP) dans l'ARN croissant. Les études précédentes montrent comment RMP est comporté à l'ARN. Cependant, comment le remdesivir de médicament empêche le RdRp est exploré ici. Seul aux coronaviruses, perte de vitesse de RdRp se produit seulement après trois nucléotides supplémentaires ont été ajoutés à l'ARN.

Dans cette étude, les chercheurs vérifient ce qui suit : 1) comment la présence du médicament (RTP) influence l'action de polymérase de l'allongement, 2) déterminent les structures des composés de RdRpRNA, 3) trappe les conditions du composé de RdRp structurellement, qui sont qu'appropriées pour comprendre la perte de vitesse remdesivir-induite de RdRp, 4) fait les résultats de perte de vitesse de RdRp d'un barrage de translocation.

Analyse de la structure de la perte de vitesse remdesivir-induite de RdRp. une position des échafaudages d
Analyse de la structure de la perte de vitesse remdesivir-induite de RdRp. une position des échafaudages d'ARN 1-3 comme observé en structures complexes de RdRp-ARN 1-3. Les boucles de matrice et de produit sont sur le haut et bas, respectivement. densité de Cryo-FIN DE SUPPORT de b d'ARN au centre actif des structures 1-3. L'ion actif en métal de site était modelled30 et est montré comme sphère magenta. c le C1' - le groupe cyano de la partie de ribose de RMP (violette) est facilité à la position - 3 (à gauche), mais s'opposerait avec la chaîne latérale nsp12 du résidu serine-861 (rouge) à la position - 4 (droit). Les sphères indiquent les surfaces atomiques de van der Waals.

RdRp emploie le RTP comme substrat, menant à la constitution de RMP dans un produit croissant d'ARN s'étendant par trois nucléotides supplémentaires avant qu'il cale. Ce mécanisme de perte de vitesse est spécifique aux coronaviruses. Par exemple, dans le cas du virus Ebola, RdRp ajoute cinq nucléotides d'ARN après que constitution de RMP avant qu'elle cale.

Les chercheurs ont confirmé la présence de RMP dans les oligonucléotides obtenus d'ARN utilisant la CLHP de dénaturant et le LC-MS. Ils ont également confirmé que la présence de RMP empêche la prolonge d'ARN par RdRp sur les échafaudages minimaux de matrice-produit d'ARN.

Inscrivez la constitution de RMP, les composés de RdRp-ARN vérifiés par chercheurs - après l'ajout de deux ou trois nucléotides (utilisant analyse cryo-FIN DE SUPPORT). La définition de structures de RdRp-ARN est déterminée, également indiquant les positions de RMP dans la boucle de produit d'ARN.

Cette étude prouve que du quatrième l'ajout nucléotide est nui par un barrage pour promouvoir la translocation d'ARN. Ceci entraîne à assemblage de l'ARN 3' - nucléotide dans le site actif du RdRp, ne permettant pas le prochain triphosphate de nucléoside, calant de ce fait l'enzyme.

Les chercheurs ont constaté que les résultats de barrage de translocation de la canalisation sterically nuie du groupe cyano dans RMP à travers la chaîne serine-861 latérale dans la sous-unité nsp12 (nonstructural) de RdRp.

Ces résultats sont compatibles avec des études biochimiques et également des caractéristiques précédentes.

Dans cette étude, les chercheurs montrent comment la condition remdesivir-calée échappe à la correction sur épreuves virale. L'ARN apparié 3' - l'extrémité peut échapper à la correction sur épreuves parce que l'exonucléase virale nsp14 identifie préférentiellement un 3' mauvais - extrémité.

Cependant, les chercheurs précisent également que certains qui corrigent sur épreuves peuvent se produire, rendant le remdesivir moins efficace (l'exonucléase virale peut éliminer plusieurs nucléotides de l'ARN base-appareillé 3' - extrémité).

Il est important de noter qu'aux concentrations élevées de NTP, la perte de vitesse de RdRp a été surmontée, ayant pour résultat la formation de l'ARN intégral ; en dépit de la présence de RMP dans le produit d'ARN. À cause de ces résultats, les chercheurs notent que le remdesivir ni n'agit en tant que terminateur à chaînes ni comme case d'allongement mais plutôt perte de vitesse de RdRp retardée par déclencheurs par un mécanisme inconnu.

Les analyses mécanistes de cet article sont critiques à comprendre le procédé d'inhibition d'un antiviral approuvé utilisé contre SARS-CoV-2 et peuvent promouvoir la recherche des composés avec le potentiel amélioré dans ce sens de nuire la réplication de coronavirus.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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