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Manifestazioni di ricerca come il remdesivir inibisce la replica SARS-CoV-2

In mezzo della ricerca globale frenetica di un vaccino per inibire SARS-CoV-2 o una droga per trattare il coronavirus 2019 (COVID-19), il remdesivir recentemente è stato approvato dagli Stati Uniti FDA per curare i pazienti COVID-19.

L'agente causativo di COVID-19, il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, ha esibito una risposta positiva a questa droga di analogo del nucleoside.

Il virus usa un RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp) per ripiegare. L'intervento concreto di remdesivir inibisce il RdRp ed esibisce l'attività antivirale. Tuttavia, il meccanismo specifico da cui il remdesivir inibisce il RdRp non è completamente chiaro.

In una pubblicazione preliminare recente del bioRxiv*, in un gruppo di ricerca dalla Germania, studio di Goran Kokic et al. il meccanismo molecolare da di arresto indotto remdesivir di RdRp - facendo uso di chimica del RNA, di biochimica e di microscopia sintetiche dell'cryo-elettrone.

Remdesivir è un profarmaco del phosphoramidite che è metabolizzato in celle per rendere un analogo attivo del trifosfato (NTP) del nucleoside, citato poichè trifosfato del remdesivir (RTP) in questo studio. RdRp può usare il RTP come substrato, piombo all'incorporazione del monofosfato del remdesivir (RMP) nel RNA crescente. Gli studi precedenti mostrano come RMP è incorporato nel RNA. Tuttavia, come il remdesivir della droga inibisce il RdRp è esplorato qui. Unico ai coronaviruses, l'arresto di RdRp si presenta solo dopo tre nuovi nucleotidi si sono aggiunti al RNA.

In questo studio, i ricercatori studiano quanto segue: 1) come la presenza della droga (RTP) influenza l'atto della polimerasi dell'allungamento, 2) determina le strutture dei complessi di RdRpRNA, 3) trappola gli stati del complesso di RdRp, che sono che pertinenti per l'arresto indotto remdesivir di comprensione di RdRp, 4) fa strutturalmente i risultati dell'arresto di RdRp da una barriera dello spostamento.

Analisi strutturale da di arresto indotto remdesivir di RdRp. una posizione delle impalcature del RNA 1-3 come osservato nel complesso del RdRp-RNA struttura 1-3. I fili del prodotto e del modello sono sull
Analisi strutturale da di arresto indotto remdesivir di RdRp. una posizione delle impalcature del RNA 1-3 come osservato nel complesso del RdRp-RNA struttura 1-3. I fili del prodotto e del modello sono sull'alto e sul basso, rispettivamente. densità di Cryo-EM di b di RNA nel centro attivo delle strutture 1-3. Lo ione attivo del metallo del sito era modelled30 ed è indicato come sfera magenta. la c il C1' - il gruppo ciano della parte del ribosio di RMP (viola) è accomodato alla posizione - 3 (a sinistra), ma si scontrerebbe con catena laterale nsp12 di residuo serine-861 (rosso) alla posizione - 4 (destra). Le sfere indicano le superfici atomiche di van der Waals.

RdRp usa il RTP come substrato, piombo all'incorporazione di RMP in un prodotto crescente del RNA che estende da tre nuovi nucleotidi prima che si blocchi. Questo meccanismo dell'arresto è specifico ai coronaviruses. Per esempio, nel caso del virus di Ebola, RdRp aggiunge cinque nucleotidi del RNA dopo che incorporazione di RMP prima che si blocchi.

I ricercatori hanno confermato la presenza di RMP negli oligonucleotidi ottenuti del RNA facendo uso del denaturare il HPLC e LC-MS. Egualmente hanno confermato che la presenza di RMP inibisce l'estensione del RNA da RdRp sulle impalcature minime del modello-prodotto del RNA.

Invii l'incorporazione di RMP, i complessi del RdRp-RNA esaminatori ricercatori - dopo l'aggiunta di due o tre nucleotidi (facendo uso di analisi cryo-EM). La risoluzione delle strutture del RdRp-RNA è risoluta, anche rivelando le posizioni di RMP nel filo del prodotto del RNA.

Questo studio indica che l'aggiunta del quarto nucleotide è alterata da una barriera per avanzare lo spostamento del RNA. Ciò causa la conservazione del RNA 3' - nucleotide nel sito attivo del RdRp, non permettente il trifosfato seguente del nucleoside, quindi bloccante l'enzima.

I ricercatori hanno trovato che i risultati della barriera dello spostamento dal passaggio sterically alterato del gruppo ciano in RMP dopo la catena laterale serine-861 nell'sottounità (nonstructural) nsp12 di RdRp.

Questi risultati sono coerenti con gli studi biochimici ed anche i dati precedenti.

In questo studio, i ricercatori mostrano come lo stato remdesivir-bloccato sfugge alla correzione delle bozze virale. Il RNA abbinato 3' - l'estremità può sfuggire alla correzione delle bozze perché il exonuclease virale nsp14 riconosce preferenziale un 3' mal adattato - estremità.

Tuttavia, i ricercatori egualmente precisano che alcuni che correggono le bozze possono accadere, rendendo il remdesivir meno efficiente (il exonuclease virale può eliminare parecchi nucleotidi dal RNA base-accoppiato 3' - estremità).

È importante notare che alle alte concentrazioni del NTP, l'arresto di RdRp è stato sormontato, con conseguente formazione del RNA integrale; malgrado la presenza di RMP nel prodotto del RNA. A causa di questi risultati, i ricercatori notano che il remdesivir nè funge da terminatore a catena nè come blocchetto dell'allungamento ma piuttosto l'arresto di RdRp in ritardo grilletti da un meccanismo sconosciuto.

Le comprensioni meccanicistiche di questo documento sono critiche a capire il trattamento di inibizione di una droga antivirale approvata usata contro SARS-CoV-2 e possono avanzare la ricerca dei composti con potenziale migliore in questa direzione di interferire con la replica di coronavirus.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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