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Mostras da pesquisa como o remdesivir inibe a réplica SARS-CoV-2

Entre a busca global frenético para que uma vacina iniba SARS-CoV-2 ou uma droga para tratar o coronavirus 2019 (COVID-19), o remdesivir tem sido aprovado recentemente pelos E.U. FDA para tratar os pacientes COVID-19.

O agente causal de COVID-19, o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), exibiu uma resposta positiva a esta droga do analog do nucleoside.

O vírus usa uma polimerase de RNA RNA-dependente (RdRp) para replicate. O formulário activo do remdesivir inibe o RdRp e exibe a actividade antivirosa. Contudo, o mecanismo específico por que o remdesivir inibe o RdRp não é completamente claro.

Em uma pré-impressão recente do bioRxiv*, em uma equipa de investigação de Alemanha, estudo de Goran Kokic e outros o mecanismo molecular da parada remdesivir-induzida de RdRp - usando a química do RNA, a bioquímica, e a microscopia sintéticas do cryo-elétron.

Remdesivir é um prodrug do phosphoramidite que seja metabolizado nas pilhas para render um analog activo do triphosphate (NTP) do nucleoside, referido como o triphosphate do remdesivir (RTP) neste estudo. RdRp pode usar o RTP como uma carcaça, conduzindo à incorporação do monophosphate do remdesivir (RMP) no RNA crescente. Os estudos precedentes mostram como RMP é incorporado no RNA. Contudo, como o remdesivir da droga inibe o RdRp é explorado aqui. Original aos coronaviruses, parada de RdRp ocorre somente depois três mais nucleotides foram adicionados ao RNA.

Neste estudo, os pesquisadores investigam o seguinte: 1) como a presença da droga (RTP) influencia a acção da polimerase do alongamento, 2) determine as estruturas de complexos de RdRpRNA, 3) prenda os estados do complexo de RdRp estrutural, isso é relevante para compreender a parada remdesivir-induzida de RdRp, 4) faz os resultados da parada de RdRp de uma barreira da translocação.

Análise estrutural da parada remdesivir-induzida de RdRp. uma posição de andaimes do RNA 1-3 como observado no complexo do RdRp-RNA estrutura 1-3. As costas do molde e do produto estão na parte superior e na parte inferior, respectivamente. densidade do Cryo-EM de b do RNA no centro activo das estruturas 1-3. O íon activo do metal do local era modelled30 e é mostrado como uma esfera magenta. c o C1
Análise estrutural da parada remdesivir-induzida de RdRp. uma posição de andaimes do RNA 1-3 como observado no complexo do RdRp-RNA estrutura 1-3. As costas do molde e do produto estão na parte superior e na parte inferior, respectivamente. densidade do Cryo-EM de b do RNA no centro activo das estruturas 1-3. O íon activo do metal do local era modelled30 e é mostrado como uma esfera magenta. c o C1' - o grupo cyano da parte do ribose de RMP (violeta) é acomodado na posição - 3 (à esquerda), mas discordaria com a corrente lateral nsp12 do resíduo serine-861 (vermelho) na posição - 4 (direito). As esferas indicam superfícies atômicas de camionete der Waals.

RdRp usa o RTP como uma carcaça, conduzindo à incorporação de RMP em um produto crescente do RNA que estende por três mais nucleotides antes que pare. Este mecanismo da parada é específico aos coronaviruses. Por exemplo, no caso do vírus de Ebola, RdRp adiciona cinco nucleotides do RNA depois que incorporação de RMP antes que pare.

Os pesquisadores confirmaram a presença de RMP nos oligonucleotides obtidos do RNA usando-se desnaturando a HPLC e o LC-MS. Igualmente confirmaram que a presença de RMP inibe a extensão do RNA por RdRp em andaimes mínimos do molde-produto do RNA.

Afixe a incorporação de RMP, os complexos investigados pesquisadores do RdRp-RNA - após a adição de dois ou três nucleotides (que usam a análise cryo-EM). A definição das estruturas do RdRp-RNA é determinada, igualmente revelando as posições de RMP na costa do produto do RNA.

Este estudo mostra que a adição do quarto nucleotide está danificada por uma barreira para promover a translocação do RNA. Isto causa a retenção do RNA 3' - nucleotide no local activo do RdRp, não permitindo o triphosphate seguinte do nucleoside, parando desse modo a enzima.

Os pesquisadores encontraram que os resultados da barreira da translocação da passagem sterically danificada do grupo cyano em RMP após a corrente serine-861 lateral na subunidade nsp12 (nonstructural) de RdRp.

Estes resultados são consistentes com os estudos bioquímicos e igualmente os dados precedentes.

Neste estudo, os pesquisadores mostram como o estado remdesivir-parado escapa a correcção viral. O RNA combinado 3' - a extremidade pode escapar a correcção porque o exonuclease viral nsp14 reconhece preferencial um 3' combinado mal - extremidade.

Contudo, os pesquisadores igualmente indicam que alguns que corrigem podem ocorrer, tornando o remdesivir menos eficiente (o exonuclease viral pode remover diversos nucleotides do RNA base-emparelhado 3' - extremidade).

É importante notar que em concentrações altas do NTP, a parada de RdRp estêve superada, tendo por resultado a formação do RNA completo; apesar da presença de RMP no produto do RNA. Devido a estes resultados, os pesquisadores notam que o remdesivir nem actua como um terminal chain nem como um bloco do alongamento mas um pouco parada atrasada disparadores de RdRp por um mecanismo desconhecido.

As introspecções mecanicistas deste papel são críticas a compreender o processo da inibição de uma droga antivirosa aprovada usada contra SARS-CoV-2 e podem promover a busca para compostos com potencial melhorado neste sentido interferir com a réplica do coronavirus.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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