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Demostraciones de la investigación cómo el remdesivir inhibe la réplica SARS-CoV-2

En medio de la búsqueda global frenética para que una vacuna inhiba SARS-CoV-2 o una droga para tratar el coronavirus 2019 (COVID-19), el remdesivir ha sido aprobado recientemente por los E.E.U.U. FDA para tratar a los pacientes COVID-19.

El agente causativo de COVID-19, el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, ha exhibido una reacción positiva a esta droga del análogo del nucleósido.

El virus utiliza una polimerasa de ARN ARN-relacionada (RdRp) para replegar. La forma activa del remdesivir inhibe el RdRp y exhibe actividad antivirus. Sin embargo, el mecanismo específico por el cual el remdesivir inhibe el RdRp no está totalmente sin obstrucción.

En una prueba preliminar reciente del bioRxiv*, un equipo de investigación de Alemania, estudio de Goran Kokic y otros el mecanismo molecular del atascamiento remdesivir-inducido de RdRp - usando química del ARN, bioquímica, y microscopia sintetizadas del cryo-electrón.

Remdesivir es un profármaco del phosphoramidite que se metaboliza en células para rendir un análogo activo del trifosfato (NTP) del nucleósido, referido pues trifosfato del remdesivir (RTP) en este estudio. RdRp puede utilizar el RTP como substrato, llevando a la incorporación del monofosfato del remdesivir (RMP) en el ARN creciente. Los estudios anteriores muestran cómo RMP se incorpora en el ARN. Sin embargo, cómo el remdesivir de la droga inhibe el RdRp se explora aquí. Único a los coronaviruses, atascamiento de RdRp ocurre sólo después de tres más nucleótidos se han agregado al ARN.

En este estudio, los investigadores investigan el siguiente: 1) cómo la presencia de la droga (RTP) influencia la acción de la polimerasa de la elongación, 2) determina las estructuras de los complejos de RdRpRNA, 3) trampa los estados del complejo de RdRp, que son que relevantes para entender el atascamiento remdesivir-inducido de RdRp, 4) hace estructural los resultados del atascamiento de RdRp de una barrera del desplazamiento.

Análisis estructural del atascamiento remdesivir-inducido de RdRp. una posición de los andamios del ARN 1-3 según lo observado en complejo del RdRp-ARN estructura 1-3. Los cabos del patrón y del producto están en la capota y la parte inferior, respectivamente. densidad del Cryo-EM de b del ARN en el centro activo de estructuras 1-3. El ión activo del metal del sitio era modelled30 y se muestra como esfera magenta. c el C1
Análisis estructural del atascamiento remdesivir-inducido de RdRp. una posición de los andamios del ARN 1-3 según lo observado en complejo del RdRp-ARN estructura 1-3. Los cabos del patrón y del producto están en la capota y la parte inferior, respectivamente. densidad del Cryo-EM de b del ARN en el centro activo de estructuras 1-3. El ión activo del metal del sitio era modelled30 y se muestra como esfera magenta. c el C1' - el grupo cyano de la mitad de la ribosa de RMP (violeta) se acomoda en la posición - 3 (a la izquierda), pero coincidiría con la cadena lateral nsp12 del residuo serine-861 (rojo) en la posición - 4 (derecho). Las esferas indican las superficies atómicas de van der Waals.

RdRp utiliza el RTP como substrato, llevando a la incorporación de RMP en un producto creciente del ARN que extiende por tres más nucleótidos antes de que se atasque. Este mecanismo del atascamiento es específico a los coronaviruses. Por ejemplo, en el caso del virus de Ebola, RdRp agrega cinco nucleótidos del ARN después de que incorporación de RMP antes de que se atasque.

Los investigadores confirmaron la presencia de RMP en los oligonucleótidos obtenidos del ARN usando la desnaturalización de CLAR y de LC-MS. También confirmaron que la presencia de RMP inhibe la extensión del ARN por RdRp en andamios mínimos del patrón-producto del ARN.

Asiente la incorporación de RMP, los complejos investigados los investigadores del RdRp-ARN - después de la adición de dos o tres nucleótidos (usando el análisis cryo-EM). La resolución de las estructuras del RdRp-ARN es resuelta, también revelando las posiciones de RMP en el cabo del producto del ARN.

Este estudio muestra que la adición del cuarto nucleótido es empeorada por una barrera para fomentar el desplazamiento del ARN. Esto causa la retención del ARN 3' - nucleótido en el sitio activo del RdRp, no permitiendo el trifosfato siguiente del nucleósido, de tal modo atascando la enzima.

Los investigadores encontraron que los resultados de la barrera del desplazamiento del pasaje sterically empeorado del grupo cyano en RMP más allá de la cadena lateral serine-861 en la subunidad (nonstructural) nsp12 de RdRp.

Estos resultados son constantes con estudios bioquímicos y también datos anteriores.

En este estudio, los investigadores muestran cómo el estado remdesivir-atascado escape corregir viral. El ARN igualado 3' - el extremo puede escape corregir porque el exonuclease viral nsp14 reconoce preferencial un 3' desequilibrado - extremo.

Sin embargo, los investigadores también señalan que algunos que corrigen pueden ocurrir, haciendo el remdesivir menos eficiente (el exonuclease viral puede quitar varios nucleótidos del ARN base-emparejado 3' - extremo).

Es importante observar que en las altas concentraciones del NTP, el atascamiento de RdRp fue vencido, dando por resultado la formación del ARN integral; a pesar de la presencia de RMP en el producto del ARN. Debido a estos resultados, los investigadores observan que el remdesivir ni actúa como adaptador de cadena ni como cuadra de la elongación pero bastante atascamiento demorado los gatillos de RdRp por un mecanismo desconocido.

Los discernimientos mecánicos de este papel son críticos a entender el proceso de la inhibición de una droga antivirus aprobada usada contra SARS-CoV-2 y pueden fomentar la búsqueda para las composiciones con potencial perfeccionado en esta dirección de interferir con la réplica del coronavirus.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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