Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

Les chercheurs emploient l'approche neuve pour étudier les mécanismes de la prise cellulaire des bêta amyloïdes

Un des cachets de la maladie d'Alzheimer est la formation des plaques amyloïdes--blocs collants d'un bêta amyloïde appelé de protéine--cela se rassemblent entre les neurones dans le cerveau.

De plus en plus, cependant, l'attention s'est tournée de ces plaques insolubles vers les formes solubles des bêta amyloïdes qui peuvent être repris dans des neurones et sont hautement neurotoxic.

Une étude neuve par des chercheurs à l'Université de Californie, Santa Cruz, indique exactement un segment de la bêta protéine amyloïde qui est identifiée par des récepteurs impliqués dans la prise neuronale de ce peptide toxique.

Les chercheurs avaient l'habitude une approche nouvelle pour étudier les mécanismes de la prise cellulaire des bêta amyloïdes. Leurs découvertes, 2 novembre publié dans les démarches de l'académie nationale des sciences, proposent que cela la désignation d'objectifs de ce procédé puisse être une approche prometteuse pour le développement du médicament d'Alzheimer.

Il y a beaucoup de différentes voies que des bêta amyloïdes peut être toxique à l'intérieur des cellules, ainsi il ne serait pas gentil si nous pourrions bloquer sa prise par des neurones ? C'est une voie que nous pouvons viser. »

Jevgenij Raskatov, auteur correspondant d'étude et professeur adjoint de chimie et de biochimies, Université de Californie - Santa Cruz

Dans l'étude neuve, Raskatov s'est associé l'auteur à Glenn Co-correspondant Millhauser, professeur distingué de chimie et de biochimies à l'UCSC, pour étudier les interactions des bêta amyloïdes avec la protéine cellulaire de prion. Les études de laboratoire de Millhauser la structure et le fonctionnement de la protéine de prion, une protéine de membrane ont trouvé sur les surfaces des types variés de cellules, y compris des neurones dans le cerveau.

Les études précédentes par d'autres chercheurs ont indiqué que les grippages cellulaires normaux de protéine de prion (pas la variante anormale qui entraîne les maladies de prion) aux blocs des bêta amyloïdes et sont impliquées dans la prise et le neurotoxicity.

Les chercheurs d'UCSC, aboutis par l'étudiant de troisième cycle Alejandro Foley et le chercheur post-doctoral Graham Roseman, ont recherché à vérifier si la protéine de prion agit également en tant que récepteur pour reprendre les formes solubles des bêta amyloïdes, et à recenser le site dans le bêta amyloïde qui grippe à ce récepteur.

Images retournées

Les chercheurs ont adopté une approche basée sur des anciens travaux du laboratoire de Raskatov utilisant des versions d'image retournée des bêta amyloïdes pour prouver que la prise cellulaire est en grande partie assistée par des récepteurs sur la surface de cellules. Dans les premiers travaux, chercheurs comparés la prise des bêta amyloïdes naturels avec une version synthétique dans laquelle l'agencement des atomes dans les acides aminés de la protéine est une image retournée de l'agencement naturel.

Ce réarrangement change subtil la structure de la protéine des voies qui nuiraient son grippement à un récepteur, ainsi la constatation que la prise cellulaire de la version d'image retournée était grand aiguë réduit à la prise récepteur-assistée.

Les bêta amyloïdes peuvent être différentes longueurs, mais la variante la plus toxique est 42 acides aminés longtemps. Pour isoler le site impliqué dans le grippement de récepteur, les chercheurs ont produit une bibliothèque des segments de peptide des bêta amyloïdes composés de, par exemple, juste les acides aminés 1 à 16 ou à 1 à 30. Pour chaque segment, ils ont effectué une version avec des acides aminés naturels (le « L stéréoisomère ») et une avec des acides aminés d'image retournée (le « stéréoisomère de D »).

Après contrôle de tous les peptides dans la bibliothèque pour la prise cellulaire, ils ont constaté que les acides aminés 1-30 ont montré la même stéréoselectivité que des bêta amyloïdes intégraux, avec une prise beaucoup plus grande du L forme que la forme de D. De plus, ce segment est complet soluble et ne forme pas des ensembles parce qu'il manque un long domaine hydrophobe impliqué dans la totalisation des bêta amyloïdes dans des blocs et des fibrilles.

« Avec ce bêta amyloïde diminué, nous pouvons découpler la prise cellulaire de la totalisation, nous donnant un modèle grand pour étudier la prise, » Raskatov a dit.

En évaluant la bêta prise amyloïde en cellules avec et sans la protéine de prion, les chercheurs ont expliqué pour la première fois le rôle de la protéine de prion dans la prise cellulaire des bêta amyloïdes solubles, compatible avec sa sélectivité pour le L stéréoisomère de bêta amyloïdes.

Le segment amyloïde de non-total 1-30 de bêta a montré la mêmes prise et stéréoselectivité prion-dépendantes. Les chercheurs avaient l'habitude également la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire pour recueillir les informations détaillées au sujet des interactions impliquées dans le grippement des bêta amyloïdes à la protéine cellulaire de prion.

Oligomères

Leurs découvertes prouvent que le grippement des bêta amyloïdes sur la surface de cellules, menant à son intériorisation, est en grande partie dû à la séquence des acides aminés 1-30 et pas à la condition de la totalisation. Quand les bêtas molécules amyloïdes commencent à totaliser, elles forment des « oligomères » se composant d'un nombre restreint de molécules coincées ensemble qui sont encore solubles et peuvent être reprises par des neurones.

Ces oligomères solubles sont de plus en plus considérés la forme du bêta amyloïde qui déclenche les procédés pathologiques menant à la maladie d'Alzheimer, mais il y a beaucoup de différentes formes totalisées.

« Il y a différents niveaux de totalisation, différentes tailles et types d'oligomères, et une importante question a été que des formes sont internalisé et entraînent le neurotoxicity, » Raskatov a dit. « Nos découvertes proposent que n'importe quelle forme dans laquelle cette séquence des acides aminés est exposée grippe à la protéine de prion. »

Selon Millhauser, « les premières étapes menant à la maladie d'Alzheimer peuvent être le transport protéine-assisté de prion des bêta amyloïdes solubles dans des neurones, où il puis des blocs, formant les ensembles toxiques qui mènent éventuel aux plaques caractéristiques liées à la maladie. »

Bien que la protéine de prion semble être responsable de la majeure partie de la bêta prise amyloïde, l'étude propose que d'autres récepteurs puissent offrir les routes alternes. Cependant, les médicaments qui visent le segment 1-30 des bêta amyloïdes ou des sites elle grippe à sur les récepteurs peut retenir la possibilité thérapeutique pour traiter la maladie d'Alzheimer.

« Nos découvertes ouvrent les horizons neufs pour comprendre Alzheimer et proposent des stratégies prometteuses pour la thérapeutique, » Millhauser a dit.

Source:
Journal reference:

Foley, A. R., et al. (2020) Evidence for aggregation-independent, PrPC-mediated Aβ cellular internalization. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.2009238117.