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I ricercatori usano il nuovo approccio per studiare i meccanismi della comprensione cellulare di amiloide beta

Uno degli marchi di garanzia del morbo di Alzheimer è la formazione di placche dell'amiloide--i mucchi appiccicosi di proteina hanno chiamato l'amiloide beta--quello si raccoglie fra i neuroni nel cervello.

Sempre più, tuttavia, l'attenzione si è girata da queste placche insolubili verso i moduli solubili di amiloide beta che possono essere presi nei neuroni e sono altamente neurotossici.

Un nuovo studio dai ricercatori all'università di California, Santa Cruz, segna un segmento con esattezza di beta proteina dell'amiloide che è riconosciuta dai ricevitori in questione nell'assorbimento di un neurone di questo peptide tossico.

I ricercatori hanno usato un approccio novello per studiare i meccanismi della comprensione cellulare di amiloide beta. I loro risultati, pubblicati il 2 novembre negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze, suggeriscono che quello mirare a questo trattamento possa essere un approccio di promessa per lo sviluppo della droga di Alzheimer.

Ci sono molti modi diversi che amiloide beta può essere sostanza tossica celle interne, così non sarebbero piacevoli se potessimo bloccare il suo assorbimento dai neuroni? Ciò è una via che possiamo mirare a.„

Jevgenij Raskatov, autore corrispondente di studio e assistente universitario di chimica e di biochimica, università di California - Santa Cruz

Nel nuovo studio, Raskatov ha collaborato con l'autore Glenn co-corrispondente Millhauser, professore distinto di chimica e della biochimica a UCSC, per studiare le interazioni di amiloide beta con la proteina cellulare del prione. Le ricerche di laboratorio di Millhauser la struttura e la funzione della proteina del prione, una proteina della membrana hanno trovato sulle superfici di vari tipi delle cellule, compreso i neuroni nel cervello.

Gli studi precedenti da altri ricercatori hanno indicato che le legature cellulari normali della proteina del prione (non la variante anormale che causa le malattie da prioni) ai mucchi di amiloide beta ed è compreso nell'assorbimento e nella neurotossicità.

I ricercatori di UCSC, piombo dal dottorando Alejandro Foley e dal ricercatore postdottorale Graham Roseman, hanno cercato di provare se la proteina del prione egualmente funge da ricevitore per prendere i moduli solubili di amiloide beta ed identificare il sito all'interno di beta quel dell'amiloide lega a questo ricevitore.

Immagini di specchio

I ricercatori hanno adottato un approccio basato su lavoro precedente dal laboratorio di Raskatov facendo uso delle versioni di specchio-immagine di amiloide beta per indicare che l'assorbimento cellulare principalmente è mediato dai ricevitori sulla superficie delle cellule. Nel lavoro più in anticipo, i ricercatori hanno paragonato la comprensione di amiloide naturale beta ad una versione sintetica in cui la disposizione degli atomi negli amminoacidi della proteina è un'immagine di specchio della disposizione naturale.

Questa riorganizzazione cambia sottile la struttura nei modi che interferirebbero con la sua associazione ad un ricevitore, così l'individuazione della proteina che la comprensione cellulare della versione di specchio-immagine notevolmente è stata diminuita aguzza all'assorbimento ricevitore-mediato.

L'amiloide beta può essere lunghezze differenti, ma la variante più tossica è lungamente 42 amminoacidi. Per isolare il sito coinvolgere in associazione del ricevitore, i ricercatori hanno creato una libreria dei segmenti del peptide di beta dell'amiloide composto, per esempio, appena gli amminoacidi da 1 a 16 o da 1 a 30. Per ogni segmento, hanno fatto una versione con gli amminoacidi naturali (“la L stereoisomero„) ed una con gli amminoacidi di specchio-immagine (“lo stereoisomero di D„).

Dopo le prove di tutti i peptidi nella libreria ad assorbimento cellulare, hanno trovato che gli amminoacidi 1-30 hanno mostrato la stessa stereoselettività dell'amiloide integrale beta, con la comprensione molto maggior della L modulo che il modulo di D. Inoltre, questo segmento è completamente solubile e non forma i cumuli perché sta mancando un dominio idrofobo lungo in questione nell'aggregazione di amiloide beta nei mucchi e nelle fibrille.

“Con questo amiloide accorciato beta, possiamo disaccoppiare l'assorbimento cellulare dall'aggregazione, danteci un grande modello per lo studio dell'assorbimento,„ Raskatov ha detto.

Valutando il beta assorbimento dell'amiloide in celle con e senza la proteina del prione, i ricercatori hanno dimostrato per la prima volta il ruolo della proteina del prione nella comprensione cellulare di amiloide solubile beta, coerente con la sua selettività per la L stereoisomero di amiloide beta.

Il beta segmento di cumulo 1-30 dell'amiloide ha mostrato lo stessi assorbimento e stereoselettività prione-dipendenti. I ricercatori egualmente hanno usato la spettroscopia a risonanza magnetica nucleare per riunire l'informazione dettagliata circa le interazioni coinvolgere in legame dell'amiloide beta alla proteina cellulare del prione.

Oligomeri

I loro risultati indicano che il legame dell'amiloide beta alla superficie delle cellule, piombo alla sua interiorizzazione, è in gran parte dovuto la sequenza aminoacidica 1-30 e non lo stato dell'aggregazione. Quando le beta molecole dell'amiloide cominciano a cumulare, formano “gli oligomeri„ che consistono di un piccolo numero di molecole attaccate insieme che sono ancora solubili e possono essere prese dai neuroni.

Questi oligomeri solubili sempre più sono considerati come il modulo di amiloide beta che avvia i trattamenti patologici che piombo al morbo di Alzheimer, ma ci sono molti moduli cumulati differenti.

“Ci sono livelli di aggregazione differenti, dimensioni differenti e tipi di oligomeri e una grande domanda è stata che i moduli sono interiorizzati e causano la neurotossicità,„ Raskatov ha detto. “I nostri risultati suggeriscono che tutto il modulo in cui quella sequenza degli amminoacidi è esposta leghi alla proteina del prione.„

Secondo Millhauser, “i passi iniziali che piombo al morbo di Alzheimer possono essere il trasporto proteina-mediato prione di amiloide solubile beta nei neuroni, dove poi mucchi, formanti i cumuli tossici che infine piombo alle placche caratteristiche connesse con la malattia.„

Sebbene la proteina del prione sembri essere responsabile della maggior parte di beta assorbimento dell'amiloide, lo studio suggerisce che altri ricevitori possano offrire gli itinerari alternati. Tuttavia, le droghe che mirano al segmento 1-30 di amiloide beta o i siti che lega sui ricevitori possono tenere il potenziale terapeutico per il trattamento del morbo di Alzheimer.

“I nostri risultati aprono i nuovi viali per la comprensione del Alzheimer e suggeriscono di promettere le strategie per terapeutica,„ Millhauser ha detto.

Source:
Journal reference:

Foley, A. R., et al. (2020) Evidence for aggregation-independent, PrPC-mediated Aβ cellular internalization. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.2009238117.