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Os pesquisadores usam a aproximação nova para estudar os mecanismos da tomada celular do amyloid beta

Uma das indicações da doença de Alzheimer é a formação de chapas do amyloid--os grupos pegajosos de uma proteína chamaram o amyloid beta--isso recolhe entre os neurônios no cérebro.

Cada vez mais, contudo, a atenção girou destas chapas insolúveis para os formulários solúveis do amyloid beta que podem ser pegados nos neurônios e são altamente neurotoxic.

Um estudo novo por pesquisadores no University of California, Santa Cruz, pinpoints que um segmento da beta proteína do amyloid que é reconhecida pelos receptors envolveu na tomada neuronal deste peptide tóxico.

Os pesquisadores usaram uma aproximação nova para estudar os mecanismos da tomada celular do amyloid beta. Seus resultados, publicados o 2 de novembro nas continuações da Academia Nacional das Ciências, sugerem que isso visar este processo possa ser uma aproximação prometedora para a revelação da droga de Alzheimer.

Há muitas maneiras diferentes que amyloid beta pode ser tóxico pilhas internas, assim não estaria agradável se nós poderíamos obstruir sua tomada pelos neurônios? Este é um caminho que nós podemos visar.”

Jevgenij Raskatov, autor correspondente do estudo e professor adjunto da química e da bioquímica, Universidade da California - Santa Cruz

No estudo novo, Raskatov teamed acima com autor o Glenn co-correspondente Millhauser, distinto professor da química e da bioquímica em UCSC, para estudar as interacções do amyloid beta com a proteína celular do prião. Os estudos de laboratório de Millhauser a estrutura e a função da proteína do prião, uma proteína da membrana encontraram nas superfícies de vários tipos da pilha, incluindo os neurônios no cérebro.

Os estudos precedentes por outros pesquisadores indicaram que os ligamentos celulares normais da proteína do prião (não a variação anormal que causa doenças do prião) aos grupos de amyloid beta e são envolvidos na tomada e na neurotoxicidade.

Os pesquisadores de UCSC, conduzidos pelo aluno diplomado Alejandro Foley e pelo pesquisador pos-doctoral Graham Roseman, procuraram testar se a proteína do prião igualmente actua como um receptor para pegar os formulários solúveis do amyloid beta, e identificar o local dentro do beta esse do amyloid liga a este receptor.

Imagens invertidas

Os pesquisadores tomaram uma aproximação baseada em trabalhos anteriores do laboratório de Raskatov usando as versões da imagem invertida do amyloid beta para mostrar que a tomada celular está negociada na maior parte pelos receptors na superfície da pilha. No trabalho mais adiantado, os pesquisadores compararam a tomada do amyloid natural beta com uma versão sintética em que o regime dos átomos nos ácidos aminados da proteína é uma imagem invertida do regime natural.

Este rearranjo muda subtly a estrutura nas maneiras que interfeririam com seu emperramento a um receptor, assim encontrar da proteína que a tomada celular da versão da imagem invertida era extremamente aguçado reduzido à tomada receptor-negociada.

O Amyloid beta pode estar a uns comprimentos diferentes, mas a variação a mais tóxica é 42 ácidos aminados por muito tempo. Para isolar o local envolvido no emperramento do receptor, os pesquisadores criaram uma biblioteca de segmentos do peptide de beta do amyloid compor de, por exemplo, apenas os ácidos aminados 1 a 16 ou 1 a 30. Para cada segmento, fizeram uma versão com ácidos aminados naturais (o “L stereoisomer”) e uma com ácidos aminados da imagem invertida (de “o stereoisomer D”).

Após ter testado todos os peptides na biblioteca para a tomada celular, encontraram que os ácidos aminados 1-30 mostraram o mesmo stereoselectivity que o amyloid completo beta, com tomada muito maior do L formulário do que o formulário de D. Além, este segmento é completamente solúvel e não forma agregados porque está faltando um domínio hidrofóbica longo envolvido na agregação do amyloid beta em grupos e em fibrilas.

“Com este amyloid encurtado beta, nós podemos decuplar a tomada celular da agregação, dando nos um grande modelo para estudar a tomada,” Raskatov disse.

Avaliando a beta tomada do amyloid nas pilhas com e sem a proteína do prião, os pesquisadores demonstraram pela primeira vez o papel da proteína do prião na tomada celular do amyloid solúvel beta, consistente com sua selectividade para o L stereoisomer do amyloid beta.

O beta segmento deagregação 1-30 do amyloid mostrou a mesmos tomada e stereoselectivity prião-dependentes. Os pesquisadores igualmente usaram a espectroscopia da ressonância magnética nuclear para recolher a informações detalhadas sobre as interacções envolvidas no emperramento do amyloid beta à proteína celular do prião.

Oligómero

Seus resultados mostram que o emperramento do amyloid beta na superfície da pilha, conduzindo a sua internalização, é pela maior parte devido à seqüência de ácido aminado 1-30 e não ao estado de agregação. Quando as beta moléculas do amyloid começam a agregar, formam os “oligómero” que consistem em um pequeno número de moléculas coladas junto que são ainda solúveis e podem ser pegadas pelos neurônios.

Estes oligómero solúveis são considerados cada vez mais ser o formulário do amyloid beta que provoca os processos patológicos que conduzem à doença de Alzheimer, mas há muitos formulários agregados diferentes.

“Há uns níveis de agregação diferentes, uns tamanhos diferentes e uns tipos de oligómero, e uma pergunta grande foi que os formulários fossem interiorizados e causassem a neurotoxicidade,” Raskatov disse. “Nossos resultados sugerem que todo o formulário em que essa seqüência dos ácidos aminados for expor ligue à proteína do prião.”

De acordo com Millhauser, “os passos iniciais que conduzem à doença de Alzheimer podem ser o transporte proteína-negociado prião do amyloid solúvel beta nos neurônios, onde ele então os grupos, formando os agregados tóxicos que conduzem finalmente às chapas características associadas com a doença.”

Embora a proteína do prião pareça ser responsável para a maioria da beta tomada do amyloid, o estudo sugere que outros receptors possam oferecer rotas alternativas. Não obstante, as drogas que visam o segmento 1-30 do amyloid beta ou os locais que liga nos receptors podem guardarar o potencial terapêutico para tratar a doença de Alzheimer.

“Nossos resultados abrem avenidas novas para compreender Alzheimer e sugerem estratégias prometedoras para a terapêutica,” Millhauser disse.

Source:
Journal reference:

Foley, A. R., et al. (2020) Evidence for aggregation-independent, PrPC-mediated Aβ cellular internalization. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.2009238117.