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Los investigadores utilizan la nueva aproximación para estudiar los mecanismos de la absorción celular de beta amiloideo

Uno de los sellos de la enfermedad de Alzheimer es la formación de placas amiloideas--los grupos pegajosos de una proteína llamaron el amiloide beta--eso cerco entre las neuronas en el cerebro.

Cada vez más, sin embargo, la atención ha girado de estas placas insolubles a las formas solubles de beta amiloideo que se puede tomar en las neuronas y es altamente neurotoxic.

Un nuevo estudio de los investigadores en la Universidad de California, Santa Cruz, establece claramente un segmento de la proteína beta amiloidea que es reconocida por los receptores implicados en la absorción neuronal de este péptido tóxico.

Los investigadores utilizaron un nuevo enfoque para estudiar los mecanismos de la absorción celular de beta amiloideo. Sus conclusión, publicadas el 2 de noviembre en procedimientos de la National Academy of Sciences, sugieren que eso el alcance de este proceso puede ser una aproximación prometedora para el revelado de la droga de Alzheimer.

¿Hay muchas maneras diferentes que beta amiloideo puede ser tóxico células interiores, no sería tan agradable si podríamos cegar su absorción por las neuronas? Esto es un camino que podemos apuntar.”

Jevgenij Raskatov, autor correspondiente del estudio y profesor adjunto de la química y de la bioquímica, Universidad de California - Santa Cruz

En el nuevo estudio, Raskatov combinó hacia arriba con autor Glenn co-correspondiente Millhauser, profesor distinguido de la química y de la bioquímica en UCSC, para estudiar las acciones recíprocas de beta amiloideo con la proteína celular del prión. Los estudios del laboratorio de Millhauser la estructura y la función de la proteína del prión, una proteína de la membrana encontraron en las superficies de los diversos tipos de la célula, incluyendo las neuronas en el cerebro.

Los estudios anteriores de otros investigadores han indicado que los lazos celulares normales de la proteína del prión (no la variante anormal que causa enfermedades del prión) a los grupos de beta amiloideo y están implicados en la absorción y la neurotoxicidad.

Los investigadores de UCSC, llevados por el estudiante de tercer ciclo Alejandro Foley y el investigador postdoctoral Graham Roseman, intentaron probar si la proteína del prión también actúa como receptor para tomar formas solubles de beta amiloideo, y determinar el sitio dentro de ese beta amiloideo ata a este receptor.

Imágenes de espejo

Los investigadores tomaron una aproximación basada en trabajo previo del laboratorio de Raskatov usando versiones de la espejo-imagen de beta amiloideo para mostrar que la absorción celular es mediada sobre todo por los receptores en la superficie de la célula. En el trabajo anterior, los investigadores compararon la absorción de beta amiloideo natural con una versión sintetizada en la cual la ordenación de los átomos en los aminoácidos de la proteína es una imagen de espejo de la ordenación natural.

Este cambio cambia sutil la estructura de las maneras que interferirían con su atascamiento a un receptor, tan encontrar de la proteína que la absorción celular de la versión de la espejo-imagen grandemente fue reducida acentuada a la absorción receptor-mediada.

Beta amiloideo puede ser diversos largos, pero la variante más tóxica es 42 aminoácidos de largo. Para aislar el sitio implicado en el atascamiento del receptor, los investigadores crearon una biblioteca de los segmentos del péptido de beta amiloideo integrado por, por ejemplo, apenas los aminoácidos 1 a 16 o 1 a 30. Para cada segmento, hicieron una versión con los aminoácidos naturales (el “L estereoisómero”) y una con los aminoácidos de la espejo-imagen (el “estereoisómero de D”).

Después de probar todos los péptidos en la biblioteca para la absorción celular, encontraron que los aminoácidos 1-30 mostraron la misma estereoselectividad que beta amiloideo integral, con la absorción mucho mayor del L forma que la forma de D. Además, este segmento es totalmente soluble y no forma los agregados porque está faltando un dominio hidrofóbico largo implicado en la agregación de beta amiloideo en los grupos y las fibrillas.

“Con este beta amiloideo acortada, podemos desemparejar la absorción celular de la agregación, dándonos un gran modelo para estudiar la absorción,” Raskatov dijo.

Fijando la absorción beta amiloidea en células con y sin la proteína del prión, los investigadores demostraron por primera vez el papel de la proteína del prión en la absorción celular de beta amiloideo soluble, constante con su selectividad para el L estereoisómero de beta amiloideo.

El segmento beta amiloideo de no-agregación 1-30 mostró la misma absorción y estereoselectividad prión-relacionadas. Los investigadores también utilizaron la espectroscopia de resonancia magnética nuclear para recopilar la información detallada sobre las acciones recíprocas implicadas en el atascamiento de beta amiloideo a la proteína celular del prión.

Oligómeros

Sus conclusión muestran que el atascamiento de beta amiloideo en la superficie de la célula, llevando a su internalización, es en gran parte debido a la serie de aminoácido 1-30 y no al estado de la agregación. Cuando las moléculas beta amiloideas comienzan a agregar, forman los “oligómeros” que consisten en una pequeña cantidad de moléculas adheridas juntas que sean todavía solubles y se puedan tomar por las neuronas.

Estos oligómeros solubles se consideran cada vez más ser la forma de beta amiloideo que accione los procesos patológicos que llevan a la enfermedad de Alzheimer, pero hay muchas diversas formas agregadas.

“Hay diversos niveles de agregación, diversas tallas y tipos de oligómeros, y una pregunta grande ha sido que las formas se internan y causan neurotoxicidad,” Raskatov dijo. “Nuestras conclusión sugieren que cualquier forma en la cual esa serie de aminoácidos se exponga ate a la proteína del prión.”

Según Millhauser, “los pasos iniciales que llevan a la enfermedad de Alzheimer pueden ser el transporte proteína-mediado prión de beta amiloideo soluble en las neuronas, donde él entonces los grupos, formando los agregados tóxicos que llevan final a las placas características asociadas a la enfermedad.”

Aunque la proteína del prión parezca ser responsable la mayor parte de la absorción beta amiloidea, el estudio sugiere que otros receptores puedan ofrecer rutas alternativas. Sin embargo, las drogas que apuntan el segmento 1-30 de beta amiloideo o los sitios que ata en a los receptores pueden llevar a cabo el potencial terapéutico para tratar la enfermedad de Alzheimer.

“Nuestras conclusión abren las nuevas avenidas para entender a Alzheimer y sugieren las estrategias prometedoras para la terapéutica,” Millhauser dijo.

Source:
Journal reference:

Foley, A. R., et al. (2020) Evidence for aggregation-independent, PrPC-mediated Aβ cellular internalization. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.2009238117.