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les protéines ARN-grippantes peuvent supprimer les défenses antivirales contre SARS-CoV-2

Pendant que le monde vient aux conditions avec la maladie 19 (COVID-19) de coronavirus pendant longtemps, les scientifiques explorent toujours des approches neuves pour réduire la mortalité et la morbidité de l'infection dans les espoirs de lui effectuer une condition plus maniable.

Conduit par des chercheurs en Corée du Sud à l'institut pour la science fondamentale et à l'institut vaccinique international, une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage décrit en novembre 2020 les nombreuses protéines d'hôte qui grippent avec de l'acide ribonucléique (ARN) du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère et règlent la réplication du virus.

Les découvertes illuminating des chercheurs' entourant l'interaction de virus-hôte présentent à on les routes potentielles pour le développement thérapeutique.

Traduction d'ARN viral

Le SARS-CoV-2 a à son faisceau un génome encapsulé d'ARN ; c'est matériel génétique du virus le' qui lui permet de détourner l'épithélium humain (cellules rayant l'intestin ou les poumons) et d'employer ces derniers pour se reproduire. Le virus a également un nucleocapsid, dont autour est la membrane virale contenant la glycoprotéine de pointe (ou la S-protéine), et l'enveloppe virale. Ces composantes virales se composent de n, de m, de s et d'E-protéines structurels, respectivement.

Le génome viral est parmi le plus grand parmi des virus ARN, avec un 5' - recouvrez et un 3' - poly (A) arrière. Une fois que le virus présente la cellule, l'ARN génomique agit en tant que messager (ARNm), qui est alors traduit aux enzymes variées et à d'autres protéines nonstructural (NSPs). Ceux-ci concernent les 16 NSPs qui forment les vésicules de double-membrane (DMV) indispensables pour la synthèse supplémentaire de l'ARN viral.

L'ARN génomique (gRNA) agit également en tant que matrice pour la synthèse d'autres de boucles d'ARN, sous 10 formes canoniques différentes de positif-sens. Tout ceux-ci ont une séquence de tête au 5' l'extrémité et le terrain communal 3' des séquences de fin.

De ces formes, on est intégral, alors que les autres 9 sont ARN subgenomic (sgRNA). Ce dernier sont constitués par la transcription discontinue, par lequel le 5' séquence de tête d'extrémité soit protégé par fusible aux cadres de lecture ouverts en aval qui forment le fuselage du segment d'ARN. Ces éclats de sgRNA codent les protéines virales structurelles ainsi que les protéines annexes.

Hôte complet et protéines virales d
Identification complète d'hôte et protéines virales qui agissent l'un sur l'autre directement avec le schéma de SARS-CoV-2 RNAs (a) du protocole modifié de RAP-MS en cellules de SARS-CoV-2-infected Vero. (b) Schéma de deux gisements indépendants de 90 oligonucléotides antisens de NT et de leur couverture de l'ARN SARS-CoV-2. La première sonde a réglé la « sonde I » se compose de 707 oligonucléotides qui couvrent la seule région du gRNA, et la « sonde réglée la deuxième par sonde II » se compose de 275 oligonucléotides qui couvrent la région courante du gRNA et des sgRNAs. (c) Rapport spectral de compte d'expériences de la sonde I (axe des abscisses) et de la sonde II (axe des y) au-dessus de contrôle de NO--sonde en cellules de SARS-CoV-2-infected Vero (n = 3 répliques techniques). Les protéines d'hôte sont marquées par les cercles gris, et les protéines virales (n = 9) sont marqué et marqué dans le noir. Le moyen rapport spectral de compte de la sonde I et d'expériences de la sonde II sont marqué par les lignes tirées verticales et horizontales, respectivement. (d) Analyse statistique de la quantité de protéines virales au-dessus de contrôle de NO--sonde (c.-à-d. grippement de sonde). Des p-valeurs réglées (P-valeur réglable) des expériences de la sonde I et des expériences de la sonde II sont montrées dans jaune et vert, respectivement. Le seuil pour la signification statistique (p-valeur réglable < 0,01) est indiqué par les lignes tirées horizontales. (e) Le rapport spectral de compte d'expériences de la sonde I (axe des abscisses) et de la sonde II (axe des y) en cellules infectées de SARS-CoV-2- Vero comparées à RNP captent des expériences en cellules non infectées (n = 3 répliques techniques). Les protéines statistiquement significatives d'hôte (n = 37, P-valeur réglable < 0,05) dans des expériences de la sonde I et de la sonde II sont marquées par les cercles noirs. De ceux, des protéines représentatives d'hôte sont marquées. Le moyen rapport spectral de compte de la sonde I et d'expériences de la sonde II sont marqué par les lignes tirées verticales et horizontales, respectivement. (f) Analyse statistique des protéines d'hôte enrichies dans l'expérience de la sonde I et de la sonde II (c.-à-d. sonde enrichie). Des p-valeurs réglées (P-valeur réglable) des expériences de la sonde I et des expériences de la sonde II sont montrées dans jaune et vert, respectivement.

Le pouvoir des protéines ARN-Grippantes de réglementation

Tout ceux-ci sont traduits à l'unisson avec la seule évasion virale et les stratégies modulatory qui continuent le procédé fonctionner régulièrement. Par exemple, le gRNA est traduit, transcrit et simultanément encapsulé. Cependant, les cellules hôte répondent également avec leur propre RBPs, y compris les récepteurs comme un péage (TLRs), RIG-I et MDA5, qui sont conçus pour trouver et libérer le virus. Le virus code ainsi également des mécanismes pour éluder ces réactions d'hôte dans son gRNA.

Pour accomplir ceci, il exploite les protéines de réglementation d'hôte varié, telles que les protéines ARN-grippantes (RBPs). Celles-ci forment les composés spécifiques (RNP) de ribonucléoprotéine. Le montant de ces interactions de RBP-RNA compose l'interactome.

Découverte ces RBPs, et la voie qu'elles grippent à et règlent l'ARN viral transcrit est importante pour armer le pouvoir des gènes et des défenses de réglementation d'hôte. L'étude actuelle emploie un choix de techniques biochimiques pour découvrir ces mécanismes au niveau moléculaire.

Ceux-ci comprennent réticuler l'immunoprécipitation suivie de l'ordonnancement (Agrafe-seq), qui étudie les protéines exprimées et indirectement l'ARN ; méthodes ARN-orientées telles que la purification antisens d'ARN ajoutée à la spectrométrie de masse (RAP-MS).

RBPs impliqué dans l'ARN viral réglementaire

L'étude actuelle a employé une forme modifiée de ce dernier pour recenser le large éventail de protéines qui agissent l'un sur l'autre avec de l'ARN viral, SARS-CoV-2 et le coronavirus saisonnier HCoV-OC43.

Ces modifications des chercheurs le commentaire, « à l'identification robuste de RAP-MS et sensible activée par protocole des protéines bondissent directement à l'objectif d'ARN d'intérêt. »

Les chercheurs ont employé de plus petits éclats d'ARN, environ 90 nucléotides longtemps, comme sonde pour recenser des séquences complémentaires sur l'ARN génomique et subgenomic. Deux gisements des séquences de sonde ont été employés pour recenser le gRNA et le sgRNA particulièrement.

Ils ont trouvé 429 hôtes et neuf protéines virales, dont 199 et 220 ont été exprimés à des niveaux plus élevés qu'en contrôles. Ces protéines contiennent les domaines ARN-grippants spécifiques, y compris des domaines de motif de reconnaissance (RRM) d'ARN et d'homologie (KH) de K, à des niveaux plus élevés comparés aux interactomes cellulaires d'ARNm.

Dans le gRNA et le sgRNA, la protéine de N était le plus fortement surreprésentée, avec d'autres protéines fortement exprimées, y compris nsp1, un facteur important de virulence. La sonde de gRNA a trouvé NSP12, NSP9 (requis pour la réplication virale), et protéines structurelles de pointe et de membrane plus que les sondes de sgRNA.

En comparaison avec les cellules non infectées, les cellules infectées traitées avec des sondes I et II ont montré l'enrichissement de 74 et 72 protéines, respectivement. Ces 109 protéines sont définies comme « interactome de l'ARN SARS-CoV-2. » Les chercheurs ont également trouvé un plus petit ensemble de protéines de faisceau agissant l'un sur l'autre avec de l'ARN viral, appelé « l'interactome d'ARN du faisceau SARS-CoV-2. » Les la plupart de ces derniers participent à régler des voies virales variées, y compris la stabilité d'ARN et le fonctionnement.

Betacoronavirus économisé RNPs

À la différence de SARS-CoV-2, NSP1 dans les lignées A de betacoronavirus et B ont eu un fonctionnement différent, avec seulement une fraction étant trouvée dans HCoV-OC43. Cependant, 107 protéines ont été trouvées dans l'interactome SARS-CoV-2 et HCoV-OC43, aux durées différentes du point d'infection. Ceci indique la conservation de RBPs parmi des coronaviruses.  

De nouveau, 14 de 38 protéines d'hôte impliquées dans le règlement transcriptionnel, traitement et stabilité d'ARN, trouvés par les deux ensembles de sondes, sont économisés entre les interactomes d'ARN de betacoronavirus.

RBPs peut activer l'évasion SARS-CoV-2 immunisée

Les chercheurs ont tracé le RBPs aux processus cellulaires concernés par la traduction et ont constaté qu'ils jouent un rôle de réglementation important dans des interactions d'ARN, y compris la durée de vie utile virale.

SARS-CoV-2 peut éluder l'admission immunisée de reconnaissance et d'interféron, la réaction antivirale normale, qui augmente consécutivement les gènes interféron-stimulés (ISGs). Par conséquent, les chercheurs ont également regardé le rôle possible de ces facteurs en réglant l'évasion immunisée virale.

Des caractéristiques publiées ils ont constaté que, après l'infection SARS-CoV-2, l'hôte factorise PARP12, SHFL, CELF1, et TRIM25 sont exprimés à des niveaux plus élevés. De ces derniers, les premiers et le bout sont des ISG de faisceau, alors que SHFL upregulated dans les échantillons de tissu de poumon des patients COVID-19 qui ont succombé à l'infection. PARP12 est impliqué en produisant l'activité antivirale contre une gamme des virus ARN.

RBPs peut supprimer des voies antivirales

Utilisant des expériences de précipitation, les chercheurs ont trouvé les facteurs d'hôte qui ARN viral médiat grippant à ces protéines de réglementation et à d'autres facteurs antiviraux possibles d'hôte. La précipitation des facteurs d'hôte, à savoir PARP12, TRIM25, et SHFL, qui sont stimulés par l'infection SARS-CoV-2 ou la demande de règlement avec des bêta-interférons augmente des niveaux d'ARN viral.

Ils ont constaté que le RBPs concerné par la reconnaissance d'ARN viral upregulated par l'intermédiaire de JAK-STAT et de voies de signalisation d'interféron et bloquent l'infection. Plusieurs de ces protéines sont les facteurs anti-SARS-CoV-2 putatifs. Quelque agissez l'un sur l'autre avec la N-protéine pour bloquer des réactions antivirales. Dans ce contexte, l'activité de interféron-suppression de SARS-CoV-2 semble l'aider avec succès pour bloquer cette défense antivirale.

De nouveau, des ribosyltransferases d'ADP tels que PARP12 sont employés par beaucoup de virus. Le coronavirus NSP3 peut éliminer l'ADP-ribose et renverser ainsi l'effet des protéines de PARP, de ce fait introduisant la réplication virale.

Les auteurs disent, « basé sur nos caractéristiques d'interactome d'ARN, nous présument que l'activité ARN-grippante de PARP12 et de son rôle en la reconnaissance d'ARN viral peut expliquer le mécanisme moléculaire fondamental de son activité antivirale contre les transcriptions SARS-CoV-2. »

De même, la stimulation interféron-assistée des beaucoup RBPs peut jouer un rôle dans l'élimination de beaucoup de mécanismes antiviraux. Si oui, le règlement des voies d'interféron peut être responsable de l'évasion immunisée de SARS-CoV-2. L'étude actuelle a également montré à on les facteurs nouveaux d'hôte qui sont recensés pour la première fois dans un viral infection, tel que LARP1, un facteur qui peut stabiliser des ARNm codant un grand choix de facteurs de traduction contenant le 5' motif de HAUT.

Implications et orientations futures

Ces découvertes peuvent impliquer que l'infection SARS-CoV-2 peut induire le multiple d'autres facteurs d'hôte qui introduisent la traduction virale, comme EIF3A, EIF3D et CSDE1. Par des facteurs spécifiques recruteurs, le virus peut régler l'amorçage de traduction. De nouveau, ces interactomes s'avèrent pour contenir un de plus haut niveau de RBPs avec des domaines du KH, alors que l'ARNm cellulaire ne fait pas.

D'autres possibilités comprennent le contrôle exercé par l'ARN des protéines agissant l'un sur l'autre avec lui ; et changements du rapport de sgRNA/gRNA puisque beaucoup de sgRNA peut être leurre RNAs pour moduler la réaction immunitaire d'hôte et pour éviter l'élimination virale. La large gamme d'interactions avec des facteurs antiviraux fournit un aperçu de beaucoup d'autres approches potentielles à explorer des stratégies thérapeutiques pour cette infection.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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