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le proteine dell'RNA-associazione possono sopprimere le difese antivirali contro SARS-CoV-2

Mentre il mondo viene a lungo ai termini con la malattia 19 (COVID-19) di coronavirus, gli scienziati ancora stanno esplorando i nuovi approcci per diminuire la mortalità e la morbosità dell'infezione nelle speranze di rendergli una circostanza più trattabile.

Condotto dai ricercatori in Corea del Sud all'istituto per scienza di base ed all'istituto vaccino internazionale, un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel novembre 2020 descrive le molte proteine ospite che legano con l'acido ribonucleico (RNA) del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo e regolamentano la replica del virus.

I risultati illuminanti dei ricercatori' che circondano l'interazione del virus-host presentano molti gli itinerari potenziali per lo sviluppo terapeutico.

Traduzione di RNA virale

Il SARS-CoV-2 ha alla sua memoria un genoma incapsulato del RNA; ciò è materiale genetico del virus' che permette che dirotti l'epitelio umano (celle che allineano l'intestino o i polmoni) ed usi questi per ripiegarsi. Il virus egualmente ha un nucleocapsid, intorno a cui è la membrana virale che contiene la glicoproteina della punta (o S-proteina) e la busta virale. Queste componenti virali sono composte di N, di m., di s e di E-proteine strutturali, rispettivamente.

Il genoma virale è fra il più grande fra i virus a RNA, con un 5' - ricopra e un 3' - poli coda (A). Una volta che il virus entra nella cella, il RNA genomica funge da messaggero (mRNA), che poi è tradotto ai vari enzimi e ad altre proteine nonstructural (NSPs). Questi comprendono i 16 NSPs che formano le vescicole della doppio membrana (DMV) vitali per ulteriore sintesi di RNA virale.

Il RNA genomica (gRNA) egualmente funge da modello per la sintesi di ulteriori fili di RNA, in 10 moduli canonici differenti di positivo-senso. Tutto questi hanno una sequenza di guida al 5' estremità e terreno comunale 3' sequenze di conclusione.

Di questi moduli, uno è integrale, mentre gli altri 9 sono RNA subgenomic (sgRNA). Gli ultimi sono costituiti da trascrizione discontinua, con cui il 5' sequenza di guida dell'estremità è fuso ai fotogrammi di lettura aperti a valle che formano l'organismo del segmento del RNA. Questi frammenti dello sgRNA codificano le proteine virali strutturali come pure le proteine accessorie.

Host completo dell
Identificazione completa del host e proteine virali che direttamente interagiscono con il disegno schematico di SARS-CoV-2 RNAs (A) del protocollo modificato di RAP-MS in celle di SARS-CoV-2-infected Vero. (B) un disegno schematico di due raggruppamenti separati di 90 oligonucleotidi antisenso del NT e della loro copertura del RNA SARS-CoV-2. La prima sonda ha collocato “la sonda I„ consiste di 707 oligonucleotidi che riguardano la regione unica di gRNA e “la sonda collocata seconda sonda II„ consiste di 275 oligonucleotidi che riguardano la regione comune di gRNA e di sgRNAs. (C) rapporto spettrale di conteggio degli esperimenti della sonda I (ascissa) e della sonda II (asse y) sopra controllo della NO--sonda in celle di SARS-CoV-2-infected Vero (N = 3 repliche tecniche). Le proteine ospite sono tracciate dai cerchi grigi e dalle proteine virali (N = 9) è tracciato e contrassegnato nel nero. Il rapporto spettrale medio di conteggio della sonda I e degli esperimenti della sonda II è tracciato dalle linee tratteggiate verticali ed orizzontali, rispettivamente. (D) analisi statistica della quantità di proteine virali sopra controllo della NO--sonda (cioè associazione della sonda). I p-valori di regolato (P-valore regolabile) degli esperimenti della sonda I e degli esperimenti della sonda II sono indicati in giallo ed in verde, rispettivamente. La soglia per significato statistico (P-valore regolabile < 0,01) è indicata dalle linee tratteggiate orizzontali. (E) il rapporto spettrale di conteggio degli esperimenti della sonda I (ascissa) e della sonda II (asse y) in celle di Vero infettate SARS-CoV-2- confrontate a RNP cattura gli esperimenti in celle non infette (N = 3 repliche tecniche). Le proteine statisticamente significative ospite (N = 37, P-valore regolabile < 0,05) sia negli esperimenti della sonda I che della sonda II sono tracciate dai cerchi neri. Di quelli, le proteine rappresentative ospite sono contrassegnate. Il rapporto spettrale medio di conteggio della sonda I e degli esperimenti della sonda II è tracciato dalle linee tratteggiate verticali ed orizzontali, rispettivamente. (F) analisi statistica delle proteine ospite arricchite sia nell'esperimento della sonda I che della sonda II (cioè sonda arricchita). I p-valori di regolato (P-valore regolabile) degli esperimenti della sonda I e degli esperimenti della sonda II sono indicati in giallo ed in verde, rispettivamente.

La potenza delle proteine regolarici dell'RNA-Associazione

Tutto questi sono tradotti in unisono con l'evasione virale unica e le strategie modulatory che tengono il trattamento funzionare uniformemente. Per esempio, il gRNA simultaneamente sta traducendo, trascrivendo ed incapsulando. Tuttavia, le cellule ospiti egualmente rispondono con il loro proprio RBPs, compreso i ricevitori del tipo di tributo (TLRs), RIG-I e MDA5, che sono destinati per individuare e rimuovere il virus. Il virus egualmente codifica così i meccanismi per eludere queste risposte ospite all'interno del suo gRNA.

Per compire questo, sfrutta le proteine regolarici vario ospite, quali le proteine dell'RNA-associazione (RBPs). Questi formano i complessi specifici (RNP) della ribonucleoproteina. La somma di queste interazioni di RBP-RNA compone il interactome.

Scoperta questa RBPs ed il modo che legano a e che regolamentano il RNA virale trascritto sono importanti da sfruttare la potenza dei geni regolatori e da ospitare le difese. Lo studio corrente usa una schiera delle tecniche biochimiche per scoprire questi meccanismi al livello molecolare.

Questi comprendono l'immunoprecipitazione di reticolazione seguita dall'ordinamento (Clip-seguente), che studia le proteine espresse ed indirettamente il RNA; metodi RNA-messi a fuoco quale depurazione antisenso del RNA accoppiata con spettrometria di massa (RAP-MS).

RBPs ha compreso nel regolamento virale del RNA

Lo studio corrente ha usato un modulo modificato degli ultimi per identificare l'intervallo completo delle proteine che interagiscono con il RNA virale, sia SARS-CoV-2 che il coronavirus stagionale HCoV-OC43.

Queste modifiche dei ricercatori il commento, “all'identificazione robusta di RAP-MS e sensibile permessa a protocollo delle proteine direttamente limitano all'obiettivo del RNA di interesse.„

I ricercatori hanno usato lungamente i più piccoli frammenti di RNA, circa 90 nucleotidi, come sonda identificare le sequenze complementari sul RNA genomica e subgenomic. Due raggruppamenti delle sequenze della sonda sono stati usati per identificare sia il gRNA che lo sgRNA specificamente.

Hanno trovato 429 nove ed ospite proteine virali, di cui 199 e 220 sono stati espressi ai livelli elevati che nei comandi. Queste proteine contengono i domini specifici dell'RNA-associazione, compreso i domini di motivo del riconoscimento (RRM) del RNA e dell'omologia (KH) del K, ai livelli elevati confrontati ai interactomes cellulari del mRNA.

Sia nel gRNA che nello sgRNA, la proteina di N era il più altamente sovrarappresentato, con altre proteine altamente espresse, compreso nsp1, un fattore importante di virulenza. La sonda del gRNA ha individuato NSP12, NSP9 (richiesto per la replicazione virale) e le proteine strutturali della membrana e della punta più delle sonde dello sgRNA.

In paragone alle celle non infette, le celle infettate curate con le sonde I ed II hanno mostrato un arricchimento di 74 e 72 proteine, rispettivamente. Queste 109 proteine sono definite come “il interactome del RNA SARS-CoV-2.„ I ricercatori egualmente hanno trovato un più piccolo insieme delle proteine di memoria che interagiscono con il RNA virale, chiamato “il interactome del RNA di memoria SARS-CoV-2.„ La maggior parte di questi partecipano a regolamentare le varie vie virali, compreso la stabilità del RNA e la funzione.

Betacoronavirus conservato RNPs

A differenza di SARS-CoV-2, NSP1 negli stirpi A di betacoronavirus e la B hanno avuti una funzione differente, con soltanto una frazione che è individuata in HCoV-OC43. Tuttavia, 107 proteine sono state trovate sia il interactome in SARS-CoV-2 che in HCoV-OC43, alle durate diverse dal punto dell'infezione. Ciò indica la conservazione di RBPs fra i coronaviruses.  

Di nuovo, 14 di 38 proteine ospite in questione nel regolamento trascrizionale, trattamento e la stabilità di RNA, individuati da entrambi gli insiemi delle sonde, sono conservati fra i interactomes del RNA di betacoronavirus.

RBPs può permettere all'evasione immune SARS-CoV-2

I ricercatori hanno rintracciato il RBPs ai trattamenti cellulari preoccupati della traduzione ed hanno trovato che svolgono un ruolo regolatore importante nelle interazioni del RNA, compreso il ciclo di vita virale.

SARS-CoV-2 può eludere l'induzione immune dell'interferone e del riconoscimento, la risposta antivirale normale, che a sua volta aumenta i geni interferone-stimolati (ISGs). Di conseguenza, i ricercatori egualmente hanno esaminato il ruolo possibile di questi fattori nella regolamentazione dell'evasione immune virale.

Dai dati pubblicati hanno trovato che, dopo l'infezione SARS-CoV-2, il host scompone PARP12 in fattori, SHFL, CELF1 e TRIM25 sono espressi ai livelli elevati. Di questi, i primi e l'ultimo sono ISG di memoria, mentre SHFL upregulated in campioni del tessuto polmonare dai pazienti COVID-19 che hanno soccombuto all'infezione. PARP12 è compreso nella produzione dell'attività antivirale contro un intervallo dei virus a RNA.

RBPs può sopprimere le vie antivirali

Facendo uso degli esperimenti di colpo, i ricercatori hanno trovato i fattori ospite che RNA virale mediato che lega a queste proteine regolarici e ad altri fattori antivirali possibili ospite. Il colpo dei fattori ospite, vale a dire PARP12, TRIM25 e SHFL, che sono stimolati dall'infezione SARS-CoV-2 o dal trattamento con gli interferoni beta aumenta i livelli virali del RNA.

Hanno trovato che il RBPs responsabile del riconoscimento virale del RNA upregulated via JAK-STAT e le vie di segnalazione dell'interferone e bloccano l'infezione. alcune di queste proteine sono fattori presunti anti-SARS-CoV-2. Qualche interagisca con la N-proteina per bloccare le risposte antivirali. In questo contesto, l'attività disoppressione di SARS-CoV-2 sembra aiutarla con successo per bloccare questa difesa antivirale.

Di nuovo, i ribosyltransferases di ADP quale PARP12 sono usati da molti virus. Il coronavirus NSP3 può eliminare il ADP-ribosio ed invertire così l'effetto delle proteine di PARP, così promuovendo la replicazione virale.

Gli autori dicono, “basato sui nostri dati del interactome del RNA, noi suppongono che l'attività dell'RNA-associazione di PARP12 e del suo ruolo nel riconoscimento virale del RNA possa spiegare il meccanismo molecolare di fondo della sua attività antivirale contro le trascrizioni SARS-CoV-2.„

Similmente, lo stimolo interferone-mediato dei molti RBPs può svolgere un ruolo nella soppressione di molti meccanismi antivirali. In caso affermativo, il regolamento delle vie dell'interferone può essere responsabile della fuga immune di SARS-CoV-2. Lo studio corrente egualmente ha mostrato molti i fattori novelli ospite che stanno identificandi per la prima volta in un'infezione virale, quale LARP1, un fattore che può stabilizzare i mRNAs che codificano vari fattori di traduzione che contengono il 5' motivo della CIMA.

Implicazioni ed orientamenti futuri

Questi risultati possono implicare che l'infezione SARS-CoV-2 possa indurre il multiplo altri fattori ospite che promuovono la traduzione virale, come EIF3A, EIF3D e CSDE1. Dai fattori specifici di reclutamento, il virus può regolamentare l'inizio di traduzione. Di nuovo, questi interactomes sono trovati per contenere un di più alto livello di RBPs con i domini del KH, mentre il mRNA cellulare non fa.

Altre possibilità comprendono il controllo esercitato da RNA sopra le proteine che interagiscono con; e cambiamenti nel rapporto di sgRNA/gRNA poiché molto sgRNA può essere esca RNAs per modulare la risposta immunitaria ospite e per impedire la soppressione virale. Il vasto intervallo delle interazioni con i fattori antivirali fornisce un'occhiata di molti altri approcci potenziali ad esplorare le strategie terapeutiche per questa infezione.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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