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las proteínas ARN-obligatorias pueden suprimir defensas antivirus contra SARS-CoV-2

Mientras que el mundo viene a los términos con la enfermedad 19 (COVID-19) del coronavirus durante mucho tiempo, los científicos todavía están explorando nuevas aproximaciones para reducir la mortalidad y la morbosidad de la infección en las esperanzas de hacerle una condición más manejable.

Conducto por los investigadores en Corea del Sur en el instituto para la ciencia básica y el instituto vaccíneo internacional, un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar describe en noviembre de 2020 las muchas proteínas del ordenador principal que atan con el ácido ribonucleico (ARN) del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática y regulan la réplica del virus.

Las conclusión illuminating de los investigadores la' que rodean acción recíproca del virus-ordenador principal presentan a muchos las rutas potenciales para el revelado terapéutico.

Traslación del ARN viral

El SARS-CoV-2 tiene en su base un genoma encapsulado del ARN; éste es el material genético del virus' que permite que secuestre el epitelio humano (células que forran la tripa o los pulmones) y que utilice éstos para replegarse. El virus también tiene un nucleocapsid, alrededor del cual está la membrana viral que contiene la glicoproteína del pico (o la S-proteína), y el envolvente viral. Estos componentes virales se componen de la n, del m, del s y de las E-proteínas estructurales, respectivamente.

El genoma viral está entre el más grande entre virus del ARN, con un 5' - capsule y un 3' - polivinílico (A) cola. Una vez que el virus incorpora la célula, el ARN genomic actúa como mensajero (mRNA), que entonces se traduce a las diversas enzimas y a otras proteínas nonstructural (NSPs). Éstos implican los 16 NSPs que forman las vesículas de la doble-membrana (DMV) vitales para la síntesis posterior del ARN viral.

El ARN genomic (gRNA) también actúa como el patrón para la síntesis de otros cabos del ARN, en 10 diversas formas canónicas del positivo-sentido. Todo el éstos tienen una serie de líder en el 5' el extremo y el campo común 3' las series del final.

De estas formas, uno es integral, mientras que los otros 9 son ARN subgenomic (sgRNA). Estes último son formados por la transcripción discontinua, por el que el 5' serie de líder del extremo esté fundido a los marcos de lectura abiertos rio abajo que forman la carrocería del segmento del ARN. Estos fragmentos del sgRNA codifican las proteínas virales estructurales así como las proteínas accesorias.

Ordenador principal completo de la identificación y proteínas virales que obran recíprocamente directamente con el diagrama esquemático de SARS-CoV-2 RNAs (a) del protocolo modificado de RAP-MS en células de SARS-CoV-2-infected Vero. (b) Diagrama esquemático de dos centros comunes separados de 90 oligonucleótidos antisentido del NT y de su abrigo del ARN SARS-CoV-2. La primera antena fijó la “antena I” consiste en 707 oligonucleótidos que revisten la región única de gRNA, y la “antena fijada segunda antena II” consiste en 275 oligonucleótidos que revistan la región común de gRNA y de sgRNAs. (c) Índice espectral de la cuenta de los experimentos de la antena I (x-AXIS) y de la antena II (y-AXIS) sobre mando de la ninguno-antena en células de SARS-CoV-2-infected Vero (n = 3 réplicas técnicas). Las proteínas del ordenador principal son marcadas por los círculos grises, y las proteínas virales (n = 9) se marca y etiqueta en negro. La índice espectral media de la cuenta de la antena I y de los experimentos de la antena II es marcada por las líneas discontinuas verticales y horizontales, respectivamente. (d) Análisis estadístico de la cantidad de proteínas virales sobre el mando de la ninguno-antena (es decir atascamiento de la antena). Los p-valores ajustados (P-valor ajustable) de los experimentos de la antena I y de los experimentos de la antena II se muestran en amarillo y verde, respectivamente. El umbral para la significación estadística (p-valor ajustable < 0,01) es indicado por las líneas discontinuas horizontales. (e) La índice espectral de la cuenta de los experimentos de la antena I (x-AXIS) y de la antena II (y-AXIS) en las células infectadas SARS-CoV-2- de Vero comparó a los captureexperiments de RNP en células no infectadas (n = 3 réplicas técnicas). Las proteínas estadístico importantes del ordenador principal (n = 37, P-valor ajustable < 0,05) en experimentos de la antena I y de la antena II son marcadas por los círculos negros. De ésos, las proteínas representativas del ordenador principal etiqueta. La índice espectral media de la cuenta de la antena I y de los experimentos de la antena II es marcada por las líneas discontinuas verticales y horizontales, respectivamente. (f) Análisis estadístico de las proteínas del ordenador principal enriquecidas en el experimento de la antena I y de la antena II (es decir antena enriquecida). Los p-valores ajustados (P-valor ajustable) de los experimentos de la antena I y de los experimentos de la antena II se muestran en amarillo y verde, respectivamente.
Identificación completa del ordenador principal y proteínas virales que obran recíprocamente directamente con el diagrama esquemático de SARS-CoV-2 RNAs (a) del protocolo modificado de RAP-MS en células de SARS-CoV-2-infected Vero. (b) Diagrama esquemático de dos centros comunes separados de 90 oligonucleótidos antisentido del NT y de su abrigo del ARN SARS-CoV-2. La primera antena fijó la “antena I” consiste en 707 oligonucleótidos que revisten la región única de gRNA, y la “antena fijada segunda antena II” consiste en 275 oligonucleótidos que revistan la región común de gRNA y de sgRNAs. (c) Índice espectral de la cuenta de los experimentos de la antena I (x-AXIS) y de la antena II (y-AXIS) sobre mando de la ninguno-antena en células de SARS-CoV-2-infected Vero (n = 3 réplicas técnicas). Las proteínas del ordenador principal son marcadas por los círculos grises, y las proteínas virales (n = 9) se marca y etiqueta en negro. La índice espectral media de la cuenta de la antena I y de los experimentos de la antena II es marcada por las líneas discontinuas verticales y horizontales, respectivamente. (d) Análisis estadístico de la cantidad de proteínas virales sobre el mando de la ninguno-antena (es decir atascamiento de la antena). Los p-valores ajustados (P-valor ajustable) de los experimentos de la antena I y de los experimentos de la antena II se muestran en amarillo y verde, respectivamente. El umbral para la significación estadística (p-valor ajustable < 0,01) es indicado por las líneas discontinuas horizontales. (e) La índice espectral de la cuenta de los experimentos de la antena I (x-AXIS) y de la antena II (y-AXIS) en las células infectadas SARS-CoV-2- de Vero comparadas a RNP captura experimentos en células no infectadas (n = 3 réplicas técnicas). Las proteínas estadístico importantes del ordenador principal (n = 37, P-valor ajustable < 0,05) en experimentos de la antena I y de la antena II son marcadas por los círculos negros. De ésos, las proteínas representativas del ordenador principal etiqueta. La índice espectral media de la cuenta de la antena I y de los experimentos de la antena II es marcada por las líneas discontinuas verticales y horizontales, respectivamente. (f) Análisis estadístico de las proteínas del ordenador principal enriquecidas en el experimento de la antena I y de la antena II (es decir antena enriquecida). Los p-valores ajustados (P-valor ajustable) de los experimentos de la antena I y de los experimentos de la antena II se muestran en amarillo y verde, respectivamente.

La potencia de proteínas ARN-Obligatorias reguladoras

Todo el éstos se traducen en unísono con la evasión viral única y las estrategias modulatory que guardan el proceso el ejecutarse liso. Por ejemplo, el gRNA se está traduciendo, se está transcribiendo y se está encapsulando simultáneamente. Sin embargo, las células huesped también responden con su propio RBPs, incluyendo Peaje-como los receptores (TLRs), RIG-I y MDA5, que se diseñan para descubrir y para autorizar el virus. El virus también codifica así mecanismos para evadir estas reacciones del ordenador principal dentro de su gRNA.

Para lograr esto, explota las proteínas reguladoras del diverso ordenador principal, tales como las proteínas ARN-obligatorias (RBPs). Éstos forman complejos específicos (RNP) de la ribonucleoproteína. La suma de estas acciones recíprocas de RBP-RNA compone el interactome.

Descubrimiento este RBPs, y la manera que atan a y que regulan el ARN viral transcrito son importantes aprovechar la potencia de genes y de defensas reguladores del ordenador principal. El estudio actual utiliza un arsenal de técnicas bioquímicas para destapar estos mecanismos en el nivel molecular.

Éstos incluyen la reticulación de la inmunoprecipitación seguida ordenando (Grapa-seq), que estudia las proteínas expresadas e indirectamente el ARN; métodos ARN-enfocados tales como purificación antisentido del ARN acoplada con la espectrometría de masa (RAP-MS).

RBPs implicó en la regla viral del ARN

El estudio actual utilizó una forma modificada de estes último para determinar la gama completa de las proteínas que obran recíprocamente con el ARN viral, SARS-CoV-2 y el coronavirus estacional HCoV-OC43.

Estas modificaciones de los investigadores el comentario, las “a la identificación robusta de RAP-MS y sensible habilitada protocolo de proteínas limitan directamente al objetivo del ARN del interés.”

Los investigadores utilizaron fragmentos más pequeños del ARN, cerca de 90 nucleótidos de largo, como sondan determinar series complementarias en el ARN genomic y subgenomic. Dos centros comunes de las series de la antena fueron utilizados para determinar el gRNA y el sgRNA específicamente.

Encontraron 429 nueve virales proteínas del ordenador principal y, cuyo 199 y 220 fueron expresados en niveles más altos que en los mandos. Estas proteínas contienen dominios ARN-obligatorios específicos, incluyendo dominios del adorno del reconocimiento (RRM) del ARN y de la homología (KH) de K, en niveles más altos comparados a los interactomes celulares del mRNA.

En gRNA y sgRNA, la proteína de N era haber sobrerepresentado lo más altamente posible, con otras proteínas altamente expresadas, incluyendo nsp1, un factor importante de la virulencia. La antena del gRNA descubrió NSP12, NSP9 (requerido para la réplica viral), y las proteínas estructurales del pico y de la membrana más que las antenas del sgRNA.

En comparación con las células no infectadas, las células infectadas tratadas con las antenas I e II mostraron el enriquecimiento de 74 y 72 proteínas, respectivamente. Estas 109 proteínas se definen como “el interactome del ARN SARS-CoV-2.” Los investigadores también encontraron un equipo más pequeño de proteínas de la base que obraban recíprocamente con el ARN viral, llamado “el interactome del ARN de la base SARS-CoV-2.” La mayor parte de éstos participan en la regulación de diversos caminos virales, incluyendo estabilidad del ARN y la función.

Betacoronavirus conservado RNPs

A diferencia de SARS-CoV-2, NSP1 en los linajes A del betacoronavirus y B tenían una diversa función, con solamente una fracción que era descubierta en HCoV-OC43. Sin embargo, 107 proteínas fueron encontradas en el interactome SARS-CoV-2 y HCoV-OC43, en diversas duraciones del punto de la infección. Esto indica la protección de RBPs entre coronaviruses.  

Una vez más 14 de 38 proteínas del ordenador principal implicadas en la regla transcriptiva, tramitación y estabilidad del ARN, descubiertos por ambos equipos de antenas, se conservan entre los interactomes del ARN del betacoronavirus.

RBPs puede habilitar la evasión inmune SARS-CoV-2

Los investigadores trazaron el RBPs a los procesos celulares referidos a la traslación y encontraron que desempeñan un papel regulador importante en acciones recíprocas del ARN, incluyendo el ciclo vital viral.

SARS-CoV-2 puede evadir la inducción inmune del reconocimiento y del interferón, la reacción antivirus normal, que a su vez aumenta genes interferón-estimulados (ISGs). Por lo tanto, los investigadores también observaban el papel posible de estos factores en la regulación de la evasión inmune viral.

De datos publicados encontraron que, después de la infección SARS-CoV-2, el ordenador principal descompone en factores PARP12, SHFL, CELF1, y TRIM25 están expresados en niveles más altos. De éstos, el primeros y la horma son ISG de la base, mientras que SHFL upregulated en muestras del tejido pulmonar de los pacientes COVID-19 que sucumbieron a la infección. PARP12 está implicado en producir actividad antivirus contra un alcance de los virus del ARN.

RBPs puede suprimir caminos antivirus

Usando experimentos de la precipitación, los investigadores encontraron los factores del ordenador principal que median el ARN viral que ata a estas proteínas reguladoras y a otros factores antivirus posibles del ordenador principal. La precipitación de los factores del ordenador principal, a saber PARP12, TRIM25, y SHFL, que es estimulado por la infección SARS-CoV-2 o el tratamiento con beta-interferones aumenta niveles virales del ARN.

Encontraron que el RBPs referido al reconocimiento viral del ARN upregulated vía JAK-STAT y caminos de la transmisión de señales del interferón y ciegan la infección. Varias de estas proteínas son los factores supuestos anti-SARS-CoV-2. Algún obre recíprocamente con la N-proteína para cegar reacciones antivirus. En este contexto, la actividad de interferón-supresión de SARS-CoV-2 aparece ayudarle con éxito para cegar esta defensa antivirus.

Una vez más los ribosyltransferases del ADP tales como PARP12 son utilizados por muchos virus. El coronavirus NSP3 puede quitar la ADP-ribosa e invertir así el efecto de las proteínas de PARP, así ascendiendo la réplica viral.

Los autores dicen, “basado en nuestros datos del interactome del ARN, nosotros presumen que la actividad ARN-obligatoria de PARP12 y de su papel en el reconocimiento viral del ARN puede explicar el mecanismo molecular subyacente de su actividad antivirus contra las transcripciones SARS-CoV-2.”

Semejantemente, el estímulo interferón-mediado de muchos RBPs puede desempeñar un papel en la supresión de muchos mecanismos antivirus. Si es así la regla de los caminos del interferón puede ser responsable del escape inmune de SARS-CoV-2. El estudio actual también mostró muchos factores nuevos del ordenador principal que se están determinando por primera vez en una infección viral, tal como LARP1, un factor que pueda estabilizar los mRNAs que codifican una variedad de factores de la traslación que contienen el 5' adorno de la CAPOTA.

Implicaciones y direcciones futuras

Estas conclusión pueden implicar que la infección SARS-CoV-2 puede inducir múltiplo otros factores del ordenador principal que asciendan la traslación viral, como EIF3A, EIF3D y CSDE1. Por factores específicos de reclutamiento, el virus puede regular el lanzamiento de la traslación. Una vez más estos interactomes se encuentran para contener un de alto nivel de RBPs con dominios de KH, mientras que no lo hace el mRNA celular.

Otras posibilidades incluyen el mando ejercido por el ARN sobre las proteínas que obran recíprocamente con él; y cambios en la índice de sgRNA/gRNA puesto que mucho sgRNA puede ser señuelo RNAs para modular la inmunorespuesta del ordenador principal y para prevenir la supresión viral. El alcance amplio de acciones recíprocas con factores antivirus ofrece una ojeada de muchas otras aproximaciones potenciales a explorar las estrategias terapéuticas para esta infección.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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