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Discernimientos nuevos del avance de los investigadores en el papel de autophagy en neuronas

Aparece que autophagy protege nuestras neuronas en el cerebro, pero evidentemente por razones totalmente diversas que asumido previamente, como investigadores del für Molekulare Pharmakologie y (FMP) Charité de Leibniz-Forschungsinstitut en Berlín ahora han mostrado. Cuando los científicos utilizaron un truco genético para cambiar “eliminación de residuos celular lejos autophagy-mediada”, en vez de descubrir depósitos de la proteína, como se esperaba, encontraron niveles elevados del retículo endoplásmico, un sistema integrado por sacos de la membrana que actúa, entre otras funciones, como almacén del calcio. Esto lleva a la baja elevada del neurotransmisor y, final, al hyperexcitability neuronal fatal. Estas fundamental nuevas conclusión ahora se han publicado en el gorrón prestigioso “neurona”.

Autophagy desempeña un papel dominante en el mantenimiento de células sanas, un ejemplo que es la degradación y el reciclaje de las moléculas de proteína dañadas o de los organelos enteros tales como mitocondrias defectuosas mediante supuestos autophagosomes. Este mecanismo de la limpieza es determinado importante para las neuronas en el cerebro, que nos sirven en nuestras vidas, dado que los agregados autophagy de la proteína de los claros, tales como ésos que ocurren en enfermedades neurodegenerative. Los efectos neuroprotective de autophagy han sido confirmados desde entonces por experimentos numerosos en los organismos modelo.

Sin embargo, es posible que las causas de este efecto protector son diferentes que asumidas previamente. Investigando el papel de autophagy en el sistema nervioso central joven, de los ratones sanos, de profesor Volker Haucke del für Molekulare Pharmakologie de Leibniz-Forschungsinstitut (FMP) y de su grupo de investigación ahora han llegado totalmente los nuevos discernimientos.

Usando un truco genético, los investigadores primero cambiaron de un gen autophagy esencial, y de proteomics entonces usado para analizar niveles neuronales de la proteína. Las proteínas presumidas previamente para ser degradado sobre todo por autophagy no fueron enriquecidas en las neuronas en absoluto - aunque esto hubiera sido preveída, si su degradación ocurrió vía autophagy.

“Vino como sorpresa completa a nosotros,” comentó Marijn Kuijpers, autor importante del estudio ahora publicado en la “neurona”, “pero qué nos sorprendió era aún más lo que encontramos en las neuronas en lugar de otro.”

El almacenador intermedio intracelular más grande del calcio degradado no más

En vez de los substratos autophagy previstos, los investigadores descubrieron niveles inusualmente grandes del retículo endoplásmico en los axones neuronales. Una de las funciones de estos sacos y túbulos de la membrana, que ocurren en todas las células, es ofrecer un almacén intracelular grande para el calcio. La regla del calcio es a su vez fundamental importante para la transmisión excitadora en el sistema nervioso central: Cuando las neuronas comunican con uno a, los canales del calcio se abren en las sinapsis que llevan a una afluencia del calcio extracelular en sinapsis, y la baja de los neurotransmisores (mensajeros neuronales) de las vesículas sinápticas. El calcio puede después ser bombeado de la neurona o entrar en el retículo endoplásmico donde puede también re-ser liberado, de como sea necesario.

Cuando es autophagy había sido apagado, el almacén del calcio del retículo endoplásmico resultó ser dañado. Los investigadores encontraron que la función del buffering del calcio del retículo endoplásmico trabajó no más correctamente, dando por resultado el calcio elevado nivelan en axones y en las sinapsis. Esto a su vez reforzó la baja del glutamato excitador del transmisor, que llevó a la hiperactividad neuronal permanente.

Demasiada baja excitadora del neurotransmisor es el problema

Hasta ahora, fue asumido que menos autophagy significó la baja de menos moléculas del transmisor. Ahora hemos demostrado el exacto enfrente de.”

Marijn Kuijpers, becario postdoctoral

“Demasiado, no demasiado poca baja del neurotransmisor es el problema. Como consecuencia, las neuronas se convierten en menos plástico, y sospechamos que fallecen final de hyperexcitability, al” profesor Dietmar Schmitz de Charité adicional, cuyas personas contribuyeron al estudio.

Puesto que el estudio conducto con las neuronas sanas de animales jovenes, no impide funciones adicionales de condiciones patológicas inferiores autophagy, en enfermedad de Alzheimer, por ejemplo. Eso dicha, el estudio es de enorme importancia para nuestra comprensión fundamental de la fisiología de autophagy.

“Todas las cosas consideradas, nuestro descubrimiento ponen nuestra comprensión de autophagy en el sistema nervioso central en una nueva base,” profesor declarado Volker Haucke del líder del grupo. Esta nueva información explicaría, por ejemplo, porqué el aprendizaje llega a ser más difícil como disminuciones autophagy durante el envejecimiento. “No es posible ramp hacia arriba una sinapsis que hyperactivated ya; ha alcanzado su límite y puede, así, plástico para ser reforzado pelado - un requisito básico para aprender.”

Usando esta nueva comprensión para explorar la pregunta clave del gatillo

La pregunta clave que el gatillo regulador de los mecanismos autophagy en neuronas sigue siendo abierto, sin embargo. Mientras que la disponibilidad de alimentos tiene un efecto regulador sobre otras células de la carrocería - el ayuno se ha mostrado para estimular eliminación de residuos celular - ningún gatillo para autophagy en el sistema nervioso central se sabe hasta ahora.

“Si conociéramos qué produce más o menos autophagy en neuronas, podríamos en algún momento intervenir terapéutico,” profesor esfuerzo Haucke. “Somos afilados ahora entender más sobre este problema fundamental importante, y nuestro actual estudio ofrece un punto de partida excelente para este esfuerzo.”