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¿Cómo los niveles bajos del oxígeno dañan el cerebro?

Thought LeadersProfessor Paul Tesar
Kevin Allan
Tesar Laboratory

En esta entrevista, profesor Paul Tesar y Kevin Allan habla a Noticia-Médico sobre cómo los niveles con poco oxígeno dañan el cerebro y cómo, con la investigación adicional, podríamos ayudar a desarrollar las terapias efectivas para tratar las enfermedades neurológicas causadas por los niveles con poco oxígeno.

¿Qué provocó su investigación en el cerebro? ¿Por qué es la comprensión el mecanismo detrás de la función del cerebro tan importante para la investigación científica?

Nuestra carrocería es una máquina compleja que requiere todas sus piezas sincronizar y comunicar correctamente. El cerebro actúa como un superordenador que mantenga activamente casi todos los sistemas del órgano mientras que simultáneamente nos da el regalo de percibir nuestro ambiente.

La potencia increíble de nuestro cerebro se presta para ser vulnerable a las enfermedades numerosas, que roban a individuos afectados de capacidades que llevamos a menudo para conceder-de memory y cognición la mudanza de una arma o de un tramo. La complejidad y la fragilidad inmensas de nuestros cerebros dejan muchas preguntas sobre la función del cerebro por contestar ofreciendo una oportunidad para investigar y descubrir los tratamientos para los pacientes.

Nuestras carrocerías se equipan de las poblaciones de la célula madre para ayudar con la reacción al daño y para ayudar a tejidos dañados regenerado. Los estudios de laboratorio de Tesar un tipo específico de célula de tronco del encéfalo que se requiere para hacer myelin, una capa protectora alrededor de las neuronas que se requiere para la salud apropiada del cerebro. Este myelin se daña en las enfermedades numerosas tales como esclerosis múltiple y parálisis cerebral, que llevan a una multitud de síntomas debilitantes.

Particularmente, estas células myelin-que producen son altamente susceptibles al daño del ciclón oxígeno-o de la hipoxia. El aprendizaje de cómo estas células responden a con poco oxígeno ofrece nuevo discernimiento en enfermedades neurológicas innumerables.

Cerebro

Haber de imagen: PopTika/Shutterstock.com

¿Puede usted describir porqué el oxígeno es crítico para la carrocería y especialmente para la función del cerebro?

Cuando el oxígeno incorporó la atmósfera, había una explosión simultánea de la vida compleja pues el oxígeno se podría utilizar para la producción energética necesaria para sostener funciones avanzadas de la vida. Sin oxígeno, nuestras células no pueden producir la energía requerida para sobrevivir y para morir posteriormente.

El cerebro es el órgano lo más metabólico posible exigente de la carrocería y se piensa para utilizar el 20% del oxígeno de la carrocería. Por lo tanto, es poco sorprendente que el cerebro es uno de los órganos que son los más susceptibles al oxígeno limitado.

¿Qué causa niveles con poco oxígeno en el cerebro, y qué enfermedades neurológicas podría la hipoxia prolongada causar?

Con poco oxígeno, o hipoxia, puede dañar el cerebro en enfermedades numerosas. Recorrido, que ocurre cuando el flujo de sangre al cerebro se ciega, es una causa de cabeza de la muerte y de la incapacidad en los Estados Unidos. La lesión cerebral neonatal puede ocurrir cuando un niño nace prematuramente, que ocurre casi 1 fuera de cada 10 niños nacidos en los Estados Unidos.

Los niños prematuros abrigan con frecuencia los pulmones no maduros y la vasculatura del cerebro que lleva al lanzamiento pobre del oxígeno al cerebro que se convierte, final llevando para viajar en automóvili y a los déficits cognoscitivos. Los síntomas respiratorios de la señal de socorro, como se ve en pacientes con COVID-19 severo, pueden también reducir niveles del oxígeno en el cerebro y resultado en daño cerebral. La comprensión de cómo las neuronas responden a con poco oxígeno informa a la terapéutica futura dirigida disminuyendo el daño o la facilitación de la recuperación.

COVID-19

Haber de imagen: GÉMINIS FAVORABLE STUDIO/Shutterstock.com

(HIFs)¿Cuáles son factores hipoxia-inducibles y cómo ellos trabajan en respuesta a niveles con poco oxígeno?

Dado el requisito disperso para el oxígeno para la viabilidad de la célula, todos los metazoans han desarrollado un mecanismo similar para responder rápidamente a con poco oxígeno con la acumulación de proteínas llamadas los factores hipoxia-inducibles (HIFs). Están haciendo estos respondedores con poco oxígeno constante en todas las células en la carrocería; sin embargo, en presencia del oxígeno, todas las células degradan rápidamente estas proteínas.

En hipoxia o condiciones limitadas del oxígeno, se cierra este camino de la degradación e HIFs puede acumular y activan programas conservados para aumentar supervivencia y para llegar hasta al oxígeno. La elegancia de este mecanismo era el foco del Premio Nobel 2019, Concedido a Bill Kaelin, a Gregg Semeza, y a Peter Ratcliffe.

Las proteínas de HIF se pueden pensar en como primeros respondedores potentes que acometen al salvamento de la célula para intentar mantener la célula activa todo el tiempo posible en el contexto de con poco oxígeno. Sin embargo, también se sabe que la hipoxia es final perjudicial a la función de la célula. Cómo estos respondedores con poco oxígeno, de que son probablemente protectores en todas las células, termine las células hacia arriba dañinas era desconocido.

En su última investigación, usted estudió cómo funcionan estas proteínas del respondedor. ¿Puede usted describir cómo usted realizó esta investigación?

En el laboratorio de Tesar, hemos promovido nuevas aproximaciones para crecer las células de tronco del encéfalo en el laboratorio en una altas escala y pureza. Usando estas tecnologías, podíamos estudiar cómo las proteínas de HIF dañan a las células madres en el cerebro.

Utilizamos tecnología de CRISPR para dirigir las células de tronco del encéfalo con un respondedor crónico activado HIF1a llamado proteína de la hipoxia. Este modelo celular potente reflejó la reacción a las funciones empeoradas con poco oxígeno y exhibidas.

¿Qué usted descubrió?

Al comparar cómo nuestras células de tronco del encéfalo responden a HIFs con otros tejidos, encontramos que todos los tipos del tejido tenían los mismos caminos conservados upregulated para adaptar la célula al oxígeno, pero cuál era asombrosamente era que todos los tejidos tenían una segunda reacción que era relacionada en la identidad del tejido. Es decir además de una reacción conservada compartida, las células de tronco del encéfalo y las células del corazón aparecían al upregulate su propia segunda reacción cerebro-específica y corazón-específica.

Era muy asombrosamente a nosotros que esta reacción antigua y conservada a la fuerza con poco oxígeno tiene efectos divergentes en diversos tipos de la célula. Demostramos después que era la segunda reacción tejido-específica que empeoró la función de la célula de tronco del encéfalo. Esto era profundo. No sólo son las células capaces de la respuesta en maneras diferentes al oxígeno inferior - basado en su identidad, pero esta reacción tejido-específica es también capaz de dañar la función de la célula.

Haber de imagen: https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30494-X#secsectitle0015

¿Cómo su investigación ayudará a desarrollar las terapias efectivas futuras para las enfermedades neurológicas causadas por con poco oxígeno?

Realizamos una pantalla de la droga para destapar las composiciones potenciales que podrían restablecer la función de la célula de tronco del encéfalo del daño contraído por con poco oxígeno. Destapamos una clase de las composiciones que podíamos rescatar la función celular sin la afectación de la actividad beneficiosa de estos respondedores con poco oxígeno.

Es decir estas composiciones podían rescatar la función de la célula específicamente apuntando la reacción con poco oxígeno perjudicial. Esto hizo que realizamos que podría ser posible al reframe que diseñaba la terapéutica para las enfermedades causadas por con poco oxígeno buscando la terapéutica que apuntan la reacción perjudicial tejido-específica de HIF mientras que pasan sin la función conservada beneficiosa de HIF.

Estos respondedores con poco oxígeno desempeñan un papel dicótomo como héroe y malvado, que destaca una necesidad de dar forma diseño de la droga para apuntar la reacción perjudicial.

¿Usted cree que si se desarrollan las terapias efectivas, podemos ayudar a combate el daño tisular causado por la hipoxia?

La capitalización en encontrar las drogas para activar a las células madres en el cerebro para regenerar áreas dañadas ofrece la capacidad de combate daño tisular de la hipoxia.

Nuestro trabajo demuestra que es crítico entender cómo el tipo específico de la célula es afectado por la hipoxia para el diseño terapéutico racional. Con este nuevo conocimiento, la destapadura de las drogas que pueden apuntar daño celular específico mientras que dejan funciones beneficiosas de HIF intactas maximiza la probabilidad de restablecer la función del tejido.

Hipoxia

Haber de imagen: Vitalii Vodolazskyi/Shutterstock.com

¿Cuáles son los pasos siguientes en su investigación?

Nuestro trabajo destaca un lado oscuro previamente desconocido a la reacción de la hipoxia en células. Esto abre la puerta en una nueva frontera en la biología de la hipoxia centrada en los programas tejido-específicos activados por HIF. Estamos intentando actualmente entender si estos programas tejido-específicos de la hipoxia están implicados solamente en enfermedad o si puede ser que desempeñen un papel en el revelado normal dando forma la reacción celular a los gradientes del oxígeno que están presentes pues los tejidos y los órganos forman.

Final, quisiéramos determinar las drogas nuevas que previenen el lado perjudicial de la reacción de la hipoxia y ascienden la regeneración del cerebro.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

Sobre profesor Paul Tesar

Paul Tesar recibió su licenciatura de universidad occidental de la reserva del caso (CWRU) y continuó ganar su DPhil de la universidad de Oxford como beneficiario de una beca prestigiosa de los institutos de la salud nacionales. Sus estudios graduados ofrecieron un movimiento del paradigma en cómo entendemos y utilizamos a las células madres para la investigación y el remedio para los cuales él ganó abrazos numerosos, incluyendo la medalla de Beddington de la sociedad británica para la biología de desarrollo y del Harold M. Weintraub Award del centro de investigación de cáncer de Fred Hutchinson.Profesor Paul Tesar

Paul es actualmente profesor en el Dr. Donald y profesor de Ruth Weber Goodman de la terapéutica innovadora en la Facultad de Medicina de CWRU en el departamento de la genética y de las ciencias del genoma. Su laboratorio ha promovido nuevas aproximaciones regeneradoras para tratar desordenes del myelin del sistema nervioso central incluyendo esclerosis múltiple, optica del neuromyelitis, leukodystrophies pediátricos, parálisis cerebral, y cáncer de cerebro.

Los logros científicos de Paul se han reconocido con varias recompensas prestigiosas incluyendo el nombramiento un investigador de Robertson del asiento de la célula madre de Nueva York en 2011, la sociedad internacional para la recompensa joven excepcional del investigador de la investigación de la célula madre en 2015, y el asiento del vástago de Nueva York - premio de la célula madre de Robertson en 2017. En 2019, reconocieron como uno del asunto' “cuarenta de Cleveland de Crain bajo 40" y nombró a Paul a un “héroe de cosecha propia” en la investigación académica por Cleveland.com.

Paul también cofundó una compañía de biotecnología Cleveland-basada, terapéutica de Convelo, ahora partnered con Genentech, para avance nuevas terapias del laboratorio en la prueba clínica para mejorar las vidas de pacientes y de sus familias.

Sobre Kevin Allan

Kevin Allan es de Boston, Massachusetts, y recibió su licenciatura en neurología de la universidad de Rochester. Él está actualmente en su año final de escuela como parte del programa de entrenamiento del científico médico en la universidad occidental de la reserva del caso.

Kevin ensambló el laboratorio de Tesar en 2016 para capitalizar en sus intereses en neurología y remedio regenerador. El utilizar genomic y las aproximaciones de las substancia-genéticas, el trabajo de Kevin explora reguladores nuevos del revelado del myelin en el sistema nervioso central en salud y enfermedad.Kevin Allan

Un aspecto del trabajo de Kevin explica cómo los daños y perjuicios con poco oxígeno las células responsables de la formación del myelin en el sistema nervioso central, que tiene implicaciones para las enfermedades numerosas tales como parálisis cerebral y recorrido. Este trabajo fue financiado por una recompensa del servicio de investigación de Ruth L. Kirschstein National del instituto nacional de saludes infantiles y del revelado humano y se ha reconocido con las recompensas.

Fuera del laboratorio, Kevin desempeña servicios en el comité joven del investigador de la sociedad americana para la neuroquímica y ordena las acciones científicas del outreach para la mayor comunidad de Cleveland.

Emily Henderson

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Emily Henderson

Emily Henderson graduated with a 2:1 in Forensic Science from Keele University and then completed a PGCE in Chemistry. Emily particularly enjoyed discovering new ideas and theories surrounding the human body and decomposition. In her spare time, Emily enjoys watching crime documentaries and reading books. She also loves the outdoors, enjoying long walks and discovering new places. Emily aims to travel and see more of the world, gaining new experiences and trying new cultures. She has always wanted to visit Australia and Indonesia.

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