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Estudo: O formulário Genetically editado do vírus de palavra simples de herpes outperforms candidato vacinal principal

Um formulário genetically editado de um vírus de palavra simples de herpes -- rewired para mantê-lo de tomar o refúgio no sistema nervoso e de iludir uma resposta imune -- outperformed um candidato vacinal principal em um estudo novo da universidade de Cincinnati, de Universidade Northwestern e da universidade de Nebraska-Lincoln.

O 6 de novembro publicado nas vacinas da natureza do jornal, o estudo encontrou que isso cobaias vacinar com o vírus vivo alterado aumentou significativamente a produção de anticorpos decombate. Quando desafiados com uma tensão virulento do vírus de palavra simples de herpes, os animais vacinados indicaram menos lesões genitais, réplica menos viral e menos do derramamento viral esse espalha o mais prontamente a infecção a outro.

O vírus alterado é realmente um formulário do tipo do vírus de palavra simples de herpes - 1, o mais conhecido para causar sores frios em torno do bordo. O facto de que demonstrou a cruz-protecção contra o tipo de HSV - 2 -- o tipo de transmissão sexual geralmente responsável para a herpes genital -- sugere que uma edição de HSV-2-specific da vacina poderia provar ainda mais eficaz, os pesquisadores disseram.

A Organização Mundial de Saúde calcula que mais de 500 milhões de pessoas têm HSV-2, que persiste para uma vida e se alarga frequentemente acima em resposta ao esforço. Além do que a causa das bolhas, HSV-2 aumenta o risco para a infecção pelo HIV e pode contribuir à doença de Alzheimer ou aos outros formulários da demência.

Apesar da predominância dos vírus, mais de quatro décadas da pesquisa têm para render ainda uma vacina aprovada para HSV-1 ou HSV-2. Parte da dificuldade: Os alphaherpesviruses, que incluem HSV, evoluíram uma maneira especialmente sofisticada de iludir as respostas imunes visadas destruindo as.

Após ter contaminado tecidos mucosas da boca ou do intervalo genitourinary, HSV trabalha sua maneira às pontas dos nervos sensoriais que transmitem os sinais responsáveis para as sensações da dor, toque e semelhante. Com a ajuda de um interruptor molecular especializado, o vírus quebra então na pilha de nervo, engatando um passeio no equivalente molecular de um carro de trole que transportes ele ao longo de uma fibra de nervo e no núcleo de um neurônio sensorial. Considerando que a infecção mucosa é cancelada logo pela resposta imune, os neurônios contaminados transformam-se um santuário do sistema imunitário do corpo, com o HSV que sae somente quando agitados por elevações nos esteróides ou em outras hormonas esforço-elevados no anfitrião.

O Gary Pickard de Nebraska e Patricia Sollars, ao lado de Gregory do noroeste Smith e de Ekaterina Heldwein da universidade dos topetes, passou anos estudando como impedir que HSV alcance a segurança do sistema nervoso. Heldwein avançou aqueles esforços quando caracterizou a arquitetura de uma determinada proteína do alphaherpesvirus, pUL37, que a equipe suspeitada era integral ao vírus que se move ao longo das fibras de nervo. As análises de computador baseadas nessa arquitetura sugeriram que três regiões da proteína pudessem provar importante para o processo.

Smith então arrancou com cuidado para fora e substituiu cinco codons, a informação fundamental da codificação no ADN, do genoma viral de cada região. Os pesquisadores esperaram que aquelas mutações puderam ajudar a impedir o vírus de invadir o sistema nervoso.

Suas esperanças foram recompensadas quando Pickard e Sollars injectaram ratos com um vírus alterado na região 2, ou R2, da proteína. Um pouco do que o avanço mais profundo no sistema nervoso, o vírus foi colado no terminal do nervo. Mas a equipe igualmente soube que isso HSV alterar poderia ter conseqüências sem intenção.

Você pode manter o vírus da obtenção no sistema nervoso. Aquele não é aquele duramente a fazer fazendo mutações amplamente debilitando. Mas quando você bate para baixo o vírus tanto que não replicate bem, você não é recompensado com uma resposta imune robusta que possa o proteger das exposições futuras.”

Gary Pickard, professor da medicina veterinária e de ciências biomedicáveis em Nebraska

Os pesquisadores foram animados assim quando uns estudos mais adicionais mostraram que o vírus de R2-mutated executou bem como uma vacina nos ratos. Além disso, contornou determinadas edições teimosos que colheram acima com outras aproximações vacinais. Algumas aproximações envolveram desafiar o sistema imunitário com somente um subconjunto de componentes de HSV, ou os antígenos, aprontando o corpo para reconhecê-los mas para faltar potencial outro. Alguns alteraram o vírus de modo que pudessem replicate apenas uma vez, impedindo a persistência a longo prazo no sistema nervoso mas igualmente na diminuição espalhados em tecidos mucosas e, pela extensão, em uma resposta imune robusta.

“Assim é a mesma história a toda hora: Ou sua vacina da subunidade não apresenta bastante antígenos, ou você faz o vírus vivo essencialmente que não trabalha realmente bem para gerar uma resposta imune,” Pickard tão que doente disse. “É por isso nós somos tão optimistas sobre nossa plataforma R2, porque evita todos aqueles problemas.”

David Bernstein, um pesquisador no centro médico de hospital de crianças de Cincinnati que avalia candidatos vacinais do herpesvirus com um programa apoiou pelos institutos de saúde nacionais, tomou a nota do sucesso da equipe e alcançou-a para fora a Smith do noroeste em 2018. Armado com um formulário de R2-modified de HSV-1, Bernstein decidiu testar sua eficácia contra a infecção HSV-2 nas cobaias. Tão prometedor como seus resultados prévios tinham sido, Pickard concedeu que não era certo uma vacina HSV-1 seria até a tarefa de gerar a imunidade contra HSV-2.

Mas apenas uma das dúzia cobaias de R2-inoculated desenvolveu lesões agudas após a injecção com o HSV-2, comparado com os cinco de 12 animais que recebem um outro candidato vacinal prometedor que falhasse recentemente um ensaio clínico humano. Considerando que esse último candidato vacinal não teve nenhum efeito discernível no número de dias que as cobaias derramaram o vírus, a vacina do R2 da equipe cortou o período de derramamento de 29 dias a aproximadamente 13. E ao contrário das cobaias que não recebem nenhuma vacina ou o outro candidato, aqueles que recebem a vacina R2 não mostraram nenhum sinal de HSV-2 no conjunto de neurónios que o abrigam normalmente. Os anticorpos de neutralização, entrementes, registraram aproximadamente três vezes mais altamente nas cobaias de R2-inoculated do que naqueles inoculados com o outro candidato vacinal.

“O facto de que o derramamento viral estêve batido para baixo tanto com a vacina R2 é realmente importante, porque é o derramamento viral -- mesmo se não causa lesões -- isso pode então passar sobre o vírus,” Pickard disse. “Se você tem a herpes genital, você pode passar aquele sobre ao seu outro significativo, não sabendo que você o está fazendo. É muito problemático. Assim o facto de que o derramamento estêve batido para baixo tanto é um sinal realmente bom.”

Com uma versão HSV-1 da vacina R2 que mostra tal cruz-protecção prometedora contra suas contrapartes de transmissão sexual, a lista de afazeres dos pesquisadores inclui agora a factura e o teste de uma vacina HSV-2 contra o vírus HSV-2.

“Se você está fazendo anticorpos contra as proteínas desse vírus particular, está para raciocinar (que) ele trabalharia melhor do que se você está fazendo um anticorpo contra algo que é ligeira diferente,” que ele disse. “De modo que é nossa expectativa.”

“Está indo ter um impacto grande”

Em torno do tempo que Bernstein e seu programa de NIH expressavam o interesse no projecto R2, no Pickard e no Smith vacinais lançavam uma partida, um LLC de Thyreos, mais desenvolver visado e eventualmente licenciar seu projecto R2 vacinal.

Apropriada para um par pesquisadores baseados em Nebraska e em Illinois, o duo está trabalhando em vacinas para rebanhos animais -- gado e porcos, especificamente -- isso afirma com alphaherpesviruses do seus próprios. No gado, o herpesvirus bovino pode causar a doença respiratória, apetite do freio e mesmo contribui-la às vitelas abortadas, que adicionam acima a biliões de dólares em rendimento perdido anualmente. Embora uma vacina alterada do vivo-vírus para o gado existe, igualmente obtem no sistema nervoso bovino. E isso, Pickard disse, pode soletrar o problema no gado apenas tão facilmente quanto nos povos.

“O que acontece, a seguir, é que quando aquelas vacas são carregadas em um camião e enviadas a um feed-lot, é um ambiente fatigante,” disse. “O vírus que esconde no sistema imunitário reactivates. Começam derramar o vírus das excreções em seu nariz, e podem então passar esse vírus sobre a outros animais nesse feed-lot, e o gado pode obter a doença respiratória.

“Assim o facto de que nossos vírus de R2-modified não incorporam o sistema nervoso não é apenas uma coisa académico. Realmente, tem um pedido real, prático para a indústria do gado.”

Enquanto se preparam para empreender uma nova série de estudos que esperam mostrarão a superioridade do projecto R2 à vacina industrywide actual, Pickard e Smith igualmente estão retrocedendo fora um círculo da inicial do financiamento de semente para a empresa.

Dado que a equipe desenvolveu inicialmente seu projecto R2 no alphaherpesvirus que contamina porcos -- o vírus assim chamado dos pseudorabies -- A confiança igualmente expressada de Pickard na promessa do projecto para proteger hogs. No final dos anos 90 e de 2000s adiantado, os Estados Unidos empreenderam uma campanha bem sucedida para erradicar pseudorabies do país, na grande parte com a vacinação. Como com gado, embora, a vacina pode incorporar o sistema nervoso de porcos e provou menos bem sucedido nos países que são menos vigilantes sobre manifestações.

“Outra vez, nós estamos consideravelmente seguros que nosso vírus dos pseudorabies a vacina de R2 que está indo ser mais eficaz do que o que é sida lá fora,” Pickard disse. “Em termos dos porcos de protecção, está indo ter um impacto grande em algum momento.

“Estes micróbios patogénicos podem sobreviver ao transporte transpacífico em ingredientes da alimentação ou em produtos da alimentação. Quando você fala aos povos que estão referidos sobre o biosecurity, dizem que o que quer que está indo sobre em outra parte no mundo em termos destes vírus, eventualmente, pode aparecer aqui. É apenas uma questão de tempo.”