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Estudio: La forma genético corregida del virus del herpes simple supera al candidato vaccíneo de cabeza

Una forma genético corregida de un virus del herpes simple -- telegrafiado de nuevo para mantenerlo de tomar el refugio el sistema nervioso y de eludir una inmunorespuesta -- ha superado a un candidato vaccíneo de cabeza en un nuevo estudio de la universidad de Cincinnati, de la Universidad Northwestern y de la universidad de Nebraska-Lincoln.

El 6 de noviembre publicado en las vacunas de la naturaleza del gorrón, el estudio encontró que eso los conejillos de Indias la vacunación con el virus vivo modificado importante aumentó la producción de anticuerpos de virus-combate. Cuando estaban desafiados con una deformación virulenta del virus del herpes simple, los animales vacunados visualizaron menos lesiones genitales, réplica menos viral y menos del vertimiento viral ese extiende lo más fácilmente posible la infección a otras.

El virus modificado es real una forma del tipo 1 del virus del herpes simple, más conocida para causar dolores fríos alrededor del labio. El hecho de que demostrara la cruz-protección contra el tipo de HSV - 2 -- sexual - el tipo transmitido generalmente responsable de herpes genital -- sugiere que una edición de HSV-2-specific de la vacuna podría probar aún más efectivo, los investigadores dijeron.

La Organización Mundial de la Salud estima que más de 500 millones de personas de tienen HSV-2, que persiste para un curso de la vida y abocarda a menudo hacia arriba en respuesta a la tensión. Además de causar las ampollas, HSV-2 aumenta el riesgo para la infección VIH y puede contribuir a la enfermedad de Alzheimer o a otras formas de la demencia.

A pesar de la incidencia de los virus, más de cuatro décadas de investigación tienen todavía rendir una vacuna aprobada para HSV-1 o HSV-2. Parte de la dificultad: Los alphaherpesviruses, que incluyen HSV, han desarrollado una manera especialmente sofisticada de evadir las inmunorespuestas dirigidas destruyéndolas.

Después de infectar los tejidos de la mucosa de la boca o del trecho genitourinario, HSV trabaja su manera a los extremos de los nervios sensoriales que transmiten las señales responsables de las sensaciones del dolor, tacto y similares. Con la ayuda de un interruptor molecular especializado, el virus entonces se rompe en la célula nerviosa, enganchando un paseo en el equivalente molecular de un vehículo de trole cargador que los transportes él a lo largo de una fibra de nervio y en el núcleo de una neurona sensorial. Considerando que la infección de la mucosa pronto es autorizada por la inmunorespuesta, las neuronas infectadas se convierten en un santuario del sistema inmune de la carrocería, con HSV yéndose solamente cuando son revueltas por subidas en esteroides u otras hormonas tensión-elevadas en el ordenador principal.

Gary Pickard de Nebraska y Patricia Sollars, junto a Gregory del noroeste Smith y a Ekaterina Heldwein de la universidad de los penachos, ha pasado años estudiando cómo evitar que HSV alcance el seguro del sistema nervioso. Heldwein avance esos esfuerzos cuando ella caracterizó la configuración de cierta proteína del alphaherpesvirus, pUL37, que las personas sospechosas eran integrales al virus que se movía a lo largo de fibras de nervio. Los análisis computarizados basados en esa configuración sugirieron que tres regiones de la proteína pudieron probar importante para el proceso.

Smith entonces arrancó cuidadosamente fuera y reemplazó cinco codones, la información fundamental de la codificación en la DNA, del genoma viral de cada región. Los investigadores esperaban que esas mutaciones pudieran ayudar a impedir el virus de invadir el sistema nervioso.

Sus esperanzas fueron recompensadas cuando Pickard y Sollars inyectaron ratones con un virus modificado en la región 2, o R2, de la proteína. Bastante que el avance más profundo en el sistema nervioso, el virus fue adherido en la terminal del nervio. Pero las personas también sabían que eso HSV la modificación podría tener consecuencias involuntarias.

Usted puede guardar el virus de conseguir en el sistema nervioso. Eso no es ése difícilmente a hacer haciendo mutaciones ampliamente debilitantes. Pero cuando usted golpea hacia abajo el virus tanto que no repliega bien, le no recompensan con una inmunorespuesta robusta que pueda protegerle contra las exposiciones futuras.”

Gary Pickard, profesor de la veterinaría y de las ciencias biomédicas en Nebraska

Animaron tan a los investigadores cuando otros estudios mostraron que el virus de R2-mutated se realizó bien como vacuna en ratones. Por otra parte, evitó ciertas entregas obstinadas que han surgido con otras aproximaciones vaccíneas. Algunas aproximaciones han implicado el desafiar del sistema inmune con solamente un subconjunto de componentes de HSV, o de los antígenos, preparando la carrocería para reconocerlos pero potencialmente para faltar otros. Algunos han modificado el virus de modo que puedan replegar apenas una vez, previniendo persistencia a largo plazo en el sistema nervioso pero también reducir extendidos en tejidos de la mucosa y, por la extensión, una inmunorespuesta valiente.

“Es tan la misma historia una y otra vez: O su vacuna de la subunidad no presenta suficiente antígenos, o usted hace el virus vivo esencialmente que no trabaja realmente bien para generar una inmunorespuesta,” Pickard tan que enfermo dijo. “Por eso somos tan optimistas sobre nuestra plataforma R2, porque evita todos esos problemas.”

David Bernstein, un investigador en el centro médico del hospital de niños de Cincinnati que evalúa a candidatos vaccíneos del herpesvirus con un programa soportó por los institutos de la salud nacionales, tomó la nota del éxito de las personas y alcanzó fuera a Smith del noroeste en 2018. Armado con una forma de R2-modified de HSV-1, Bernstein decidía probar su eficacia contra la infección HSV-2 en conejillos de Indias. Tan prometedor como habían sido sus resultados anteriores, Pickard concedió que él no estaba seguro una vacuna HSV-1 estaría hasta la tarea de generar inmunidad contra HSV-2.

Pero apenas uno de los docena conejillos de Indias de R2-inoculated desarrolló lesiones agudas después de ser inyectada con HSV-2, comparado con cinco de 12 animales que recibían a otro candidato vaccíneo prometedor que falló recientemente una juicio clínica humana. Considerando que ese último candidato vaccíneo no tenía ningún efecto perceptible sobre el número de días que los conejillos de Indias vertieron el virus, la vacuna del R2 de las personas cortó el período de vertimiento a partir de 29 días a cerca de 13. Y a diferencia de los conejillos de Indias que no recibían la ninguna vacuna o al otro candidato, ésos que recibían la vacuna R2 no mostraron ningún signo de HSV-2 en el atado de las neuronas que lo contienen normalmente. Los anticuerpos de neutralización, mientras tanto, registraron cerca de tres veces más arriba en los conejillos de Indias de R2-inoculated que en ésos inoculados con el otro candidato vaccíneo.

“El hecho de que el vertimiento viral fuera golpeado hacia abajo tanto con la vacuna R2 es realmente importante, porque es el vertimiento viral -- incluso si no causa lesiones -- eso puede entonces pasar conectado el virus,” Pickard dijo. “Si usted tiene herpes genital, usted puede pasar eso conectado a su otro importante, no sabiendo que usted lo está haciendo. Es muy problemático. El hecho de que el vertimiento fuera golpeado hacia abajo tanto es tan un signo realmente bueno.”

Con una versión HSV-1 de la vacuna R2 que muestra tal cruz-protección prometedora contra su sexual - las contrapartes transmitidas, el filete del lío de los investigadores ahora incluyen la fabricación y la prueba de una vacuna HSV-2 contra el virus HSV-2.

“Si usted está haciendo los anticuerpos contra las proteínas de ese virus determinado, se pone de pie para razonar (que) él trabajaría mejor que si usted está haciendo un anticuerpo contra algo que es ligeramente diferente,” que él dijo. “De modo que sea nuestra expectativa.”

“Va a tener un impacto grande”

Alrededor del tiempo que Bernstein y su programa de NIH expresaban interés en el diseño R2, el Pickard y Smith vaccíneos lanzaban un lanzamiento, un LLC de Thyreos, más lejos desarrollar dirigido y eventual una autorización de su diseño vaccíneo R2.

Apropiado para un par de investigadores basados en Nebraska e Illinois, el dúo está trabajando en las vacunas para el ganado -- ganado y cerdos, específicamente -- eso afirma con los alphaherpesviruses sus los propio. En ganado, el herpesvirus bovino puede causar la enfermedad respiratoria, apetito del encintado e incluso contribuir a los becerros abortados, que agregan hacia arriba a los mil millones de dólares en ingresos perdidos anualmente. Aunque existe una vacuna modificada del vivo-virus para el ganado, también consigue en el sistema nervioso bovino. Y eso, Pickard dijo, puede deletrear problema en ganado apenas tan fácilmente como en gente.

“Qué suceso, después, es que cuando esas vacas se cargan en un camión y se expiden a un forraje, es un ambiente agotador,” él dijo. “El virus que oculta en el sistema inmune reactiva. Comienzan a verter el virus de excreciones en su nariz, y pueden entonces pasar ese virus conectado a otros animales en ese forraje, y el ganado puede conseguir enfermedad respiratoria.

“El hecho de que nuestros virus de R2-modified no incorporen el sistema nervioso no es tan apenas una cosa académica. Real, tiene un uso real, práctico para la industria del ganado.”

Mientras que se preparan para emprender una nueva serie de estudios que esperen mostrarán la superioridad del diseño R2 a la vacuna a nivel industrial actual, Pickard y Smith también están golpeando lejos un cartucho de la inicial con el pie del financiamiento de semilla para la empresa.

Dado que las personas desarrollaron inicialmente su diseño R2 en el alphaherpesvirus que infecta lingotes -- el supuesto virus de los pseudorabies -- La confianza también expresada de Pickard en la promesa del diseño para proteger hogs. A finales de los años 90 y de 2000s temprano, los Estados Unidos emprendieron una campaña acertada para suprimir pseudorabies del país, en parte grande con la vacunación. Como con ganado, aunque, la vacuna puede incorporar el sistema nervioso de cerdos y ha probado menos acertado en los países que son menos vigilantes sobre brotes.

“Una vez más nos sentimos bastante confiados que nuestro virus de los pseudorabies que la vacuna de R2 va a ser más efectivo que cuál se está ahí fuera,” Pickard dijo. “En términos de lingotes de protección, va a tener un impacto grande en algún momento.

“Estos patógeno pueden sobrevivir transporte transpacífico en ingredientes de la alimentación o productos de la alimentación. Cuando usted habla con la gente que se refiere sobre el biosecurity, ella dice que sea cual sea está continuando a otra parte en el mundo en términos de estos virus, eventual, él puede aparecer aquí. Es apenas una cuestión de tiempo.”