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L'étude de translation dans les cellules SARS-CoV-2 infectées ouvrent les horizons thérapeutiques neufs

Entraîné par l'agent du coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), la pandémie de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19) continue à écarter en travers du globe. Elle a infecté plus de 50 millions, succédé 1,26 millions de durées, et a sévèrement influencé beaucoup d'économies nationales. Ces développements alarmants ont déclenché une vague de recherche intensive dans la façon dont l'agent SARS-CoV-2 infecte et des répliques dans des cellules hôte. Une meilleure compréhension du comportement de l'agent pathogène SARS-CoV-2 dans des cellules hôte peut faciliter en développant les méthodes thérapeutiques qui atténuent son effet potentiellement mortel sur ceux infectés.

Une étude récente des chercheurs à l'École de Médecine, au Saint Louis, et à publié d'université de Washington sur le bioRxiv* de serveur de prétirage montre en octobre 2020 ce que ressemble le processus de traduction de protéine à en les termes spécifiques. Ce faisant, l'étude a fourni les analyses neuves qui pourraient prouver utile en développant des traitements neufs pour les patients COVID-19. « Ces caractéristiques indiquent la fonction clé de la traduction d'ARNm dans la réplication SARS-CoV-2 et mettent en valeur de seuls mécanismes pour le développement thérapeutique, » dites les chercheurs.

Ribo-seq indique l
Ribo-seq indique l'occupation inégale de ribosome sur SARS-CoV-2 RNAs pendant l'infection inférieure de MOI. (a) Schéma de principe des expériences Ribo-seq et ARN-seq entreprises dans cette étude. Les cellules de Vero E6 étaient infectées à 0,1 pfu/cellules et des cellules ont été traitées pour ARN-seq et Ribo-seq au hpi 24, 48 et 72.

Éléments structurels qui règlent la transcription virale

L'étude profile l'occupation de ribosome du messager varié RNAs (ARNm) viral et d'hôte. Elle montre ainsi comment le virus détourne rapidement les voies transcriptionnelles des cellules, avec une majorité d'ARNm cellulaire et un pourcentage significatif des ARNm ribosome-associés étant viral dérivés à 24 et 48 heures de goujon-infection.

Les utilisations SARS-CoV-2 hébergent les machines de translation et règlent également la traduction d'ARNm par l'élimination goujon-transcriptionnelle des gènes d'hôte pour désarmer le système immunitaire d'hôte et pour permettre des hauts niveaux de réplication virale.

Le NSP1 viral induit le clivage de l'hôte ARNm et empêche l'amorçage de leur traduction. Ceci peut permettre au virus de surmonter la réaction antivirale d'interféron du type I en cellules infectées - et ceci a été montré pour se produire dans SARS-CoV-2. Ainsi, les études plus tôt basées sur transcriptome peuvent ne pas réfléchir la capacité du virus de moduler l'immunité d'hôte.

Les chercheurs trouvent une configuration temporelle et abondance-jointe d'occupation virale d'ARNm par des ribosomes. La N-protéine a été traduite en abondance, mais il y avait ensuite une goutte escarpée dans le nombre de ribosomes traduisant la séquence programmée ORF10. Les sites de début de traduction du n et du M-ORFs ont montré l'occupation maximale de ribosome. Avec seulement un à basse altitude de l'ARNm pour ORF1ab, ce polyprotein a semblé être traduit avec le rendement grand.

L'occupation de ribosome était particulièrement et constamment élevée dans la région ORF6/ORF7. Ceci est prévu par modélisation numérique pour avoir une structure de boucle en épingle à cheveux, qui peut faire faire une pause les ribosomes pendant la traduction de l'ARN génomique. Ceci peut être la raison de l'occupation élevée qui a été observée. Le fonctionnement de ce site n'est pas clair ; ce peut être juste un site de pause ou peut régler la proportion à laquelle ORF6 et ORF7 sont traduits - ou elle pourrait avoir un autre fonctionnement de translation totalement.

La structure secondaire prévue du site de décalage est dépeinte.
La structure secondaire prévue du site de décalage est dépeinte.

Stratégie ribosomique efficace de décalage

Ce virus ARN a un long génome, le kb environ 30, dont environ deux-tiers se compose d'un cadre de lecture ouvert, ORF1ab. Ceci traduit un polyprotein, qui est alors coupé en plusieurs protéines non-structurelles virales (NSPs) essentielles pour la réplication virale. La traduction couronnée de succès du polyprotein dépend d'un déphasage -1 ribosomique programmé (PRF) qui se produit à la superposition des deux ORFs, ORF1a et ORF1b. Le PRF exige une séquence glissante de sept nucléotides et d'une structure de pseudoknot d'ARN qui a été également préservée. Chacun de ceux là sont hautement économisés parmi des coronaviruses.

Le pseudoknot entraîne les ribosomes occupés dans la synthèse des protéines pour s'arrêter sur la séquence glissante. Ceci est pensé pour rendre l'événement de décalage plus efficace, comparé à la structure alterne de cheminée-boucle qui est trouvée dans les retroviruses qui réalisent le rendement seulement 5-10%. Une fois que le patinage -1 est réalisé, le pseudoknot se démêle et la traduction d'ORF1b effectue à l'extrémité. Cependant, pas empirique, par opposition à théorique, la preuve existe pour le comportement variable des ribosomes dans l'élément de décalage (FSE) pour l'un ou l'autre de type de virus.

De nouveau, les ribosomes sur le FSE étaient relativement peu dans toute l'infection, indiquant un PRF très efficace. D'amont de ce site, aussi, l'occupation de ribosome était inférieure, en raison de l'obstacle stérique ou peut-être en raison de la présence d'une structure alternative d'ARN dans cette région.

Réactions immunitaires désarmées par la case de traduction

De plus, les ARNm pour beaucoup de cytokines inflammatoires upregulated, mais ces protéines elles-mêmes n'ont pas été traduites dans des montants également élevés. Tandis que certaines cytokines telles qu'EGR1, EGR3 et IFIH1 étaient exemptées de cette élimination virale, les gènes de réaction immunitaire ont montré la répression de translation grande. Ceci a compris les cytokines inflammatoires liées à l'interféron IL2 et I6, mais excepté les interleukines IL11 et IL1A. Cette configuration a été confirmée dans les cultures virales des lignées cellulaires épithéliales de voie aérienne, indiquant leur pertinence physiologique.

Événements alternatifs d'amorçage de traduction

D'autre part, la cellule hôte semble répondre à l'aide des sites alternatifs à la traduction initiée, ainsi à la commutation à différentes réactions d'hôte et à employer un répertoire divers des réactions immunitaires. Les sites alternatifs de début de traduction dans plusieurs gènes viraux, y compris ceux qui codent la pointe, des protéines de membrane et de nucléoprotéine, peuvent entraîner la production des isoforms ou des formes diminuées de ces antigènes viraux, qui peuvent avoir des rôles majeurs à jouer.

Une foule de génomes cellulaires avec des fonctionnements inconnus se sont également avérées pour être traduites à des niveaux plus élevés en cellules infectées.

La case de traduction règle des réactions d'hôte

De façon générale, les chercheurs ont constaté que des ARNm viraux ne sont pas traduits plus efficacement que hébergent des ARNm, et l'abondance élevée de l'ancien est pour cette raison la raison des montants de protéines virales relativement plus élevés. Une exception possible est le rendement en quelque sorte plus grand de la traduction du S, de l'E et de l'ORF1ab ARNm.

Il est difficile expliquer la tempête de cytokine vue dans les patients COVID-19 sévères en raison des réactions immunitaires amorties produites par l'infection SARS-CoV-2. Cependant, ceci peut être le résultat de l'infection de cellule immunitaire, qui sont moins promptement infectés mais répond à l'infection par la sécrétion des molécules qui règlent des réactions immunitaires.

Conclusion

Les chercheurs concluent, « notre constatation que l'admission d'inflammatoire et des réactions immunitaires innées peut être limitée au niveau de la traduction d'ARNm fournit un mécanisme paradigme-changeant de la façon dont SARS-CoV-2 peut rencontrer des réactions immunitaires. »

L'étude pourrait mener au développement de la thérapeutique qui visent l'ARN viral et les protéines modulatory qui visent la traduction virale d'ARNm.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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