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Lo studio di traduzione all'interno delle celle infettate SARS-CoV-2 apre i nuovi viali terapeutici

Causato dall'agente di coronavirus 2 di sindrome respiratorio acuto severo (SARS-CoV-2), la pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19) continua a spargersi attraverso il globo. Ha infettato oltre 50 milioni, assunto la direzione di 1,26 milione vite e severamente ha urtato molte economie nazionali. Questi sviluppi in modo allarmante hanno avviato un'ondata di ricerca intensiva su come l'agente SARS-CoV-2 infetta e repliche all'interno delle cellule ospiti. Una migliore comprensione del comportamento dell'agente patogeno SARS-CoV-2 all'interno delle cellule ospiti può aiutare nel mettere a punto i metodi terapeutici che attenuano il suo effetto potenzialmente letale su quelli infettato.

Uno studio recente dai ricercatori alla scuola di medicina dell'università di Washington, Saint Louis e pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nell'ottobre 2020 mostra che cosa il trattamento di traduzione della proteina assomiglia nei termini specifici. In tal modo, lo studio ha fornito le nuove comprensioni che potrebbero provare utile nello sviluppare le nuove terapie per i pazienti COVID-19. “Questi dati rivelano il ruolo chiave della traduzione del mRNA nella replica SARS-CoV-2 ed evidenziano i meccanismi unici per lo sviluppo terapeutico,„ dica i ricercatori.

Ribo-seguente rivela l
Ribo-seguente rivela l'occupazione irregolare del ribosoma su SARS-CoV-2 RNAs durante l'infezione bassa del MOI. (A) Rappresentazione schematica degli esperimenti Ribo-seguenti e RNA-seguenti eseguiti in questo studio. Le celle di Vero E6 sono state infettate a 0,1 pfu/celle e le celle sono state elaborate per RNA-seguente e Ribo-seguente al hpi 24, 48 e 72.

Elementi strutturali che regolamentano la trascrizione virale

Lo studio profila l'occupazione del ribosoma di vario messaggero RNAs (mRNAs) ospite e virale. Mostra così come il virus dirotta rapidamente le vie trascrizionali delle cellule, con una maggioranza del mRNA cellulare e una percentuale significativa dei mRNAs ribosoma-associati virale che sono derivati a 24 e 48 ore di post-infezione.

Gli usi SARS-CoV-2 ospitano il macchinario di traduzione ed egualmente regolamenta la traduzione del mRNA tramite la soppressione post-trascrizionale dei geni ospite per disarmare il sistema immunitario ospite e per permettere gli alti livelli della replicazione virale.

Il NSP1 virale sia induce la fenditura del host mRNA che inibisce l'inizio della loro traduzione. Ciò può permettere che il virus sormonti il tipo antivirale risposta dell'interferone di I in celle infettate - e questa è stata indicata per accadere in SARS-CoV-2. Quindi, agli gli studi più iniziali basati transcriptome non possono riflettere la capacità del virus di modulare l'immunità ospite.

I ricercatori trovano un reticolo temporale e abbondanza-collegato di occupazione virale del mRNA dai ribosomi. La N-proteina è stata tradotta in abbondanza, ma da allora in poi c'era un calo ripido nel numero dei ribosomi che traducono la sequenza codificante ORF10. I siti di inizio di traduzione di N e del M-ORFs hanno mostrato l'occupazione di punta del ribosoma. Con soltanto un a basso livello del mRNA per ORF1ab, questo poliproteico è sembrato essere tradotto con grande risparmio di temi.

L'occupazione del ribosoma era particolarmente e con insistenza alta nella regione ORF6/ORF7. Ciò è preveduta dalla modellistica di calcolo per avere una struttura di ciclo della forcella, che può indurre i ribosomi a fare una pausa durante la traduzione del RNA genomica. Ciò può essere la ragione per l'alta occupazione che è stata osservata. La funzione di questo sito non è chiara; può essere appena un sito di pausa o può regolamentare la proporzione a cui ORF6 e ORF7 sono tradotti - o potrebbe avere altra funzione di traduzione complessivamente.

La struttura secondaria preveduta del sito frameshifting è descritta.
La struttura secondaria preveduta del sito frameshifting è descritta.

Strategia frameshifting ribosomiale efficiente

Questo virus a RNA ha un genoma lungo, circa 30 KB, di cui circa due terzi si compongono di un telaio di lettura aperto, ORF1ab. Ciò traduce un poliproteico, che poi è diviso in parecchie proteine non strutturali virali (NSPs) essenziali per la replicazione virale. La riuscita traduzione del poliproteico dipende da un'alterazione dello schema di lettura ribosomiale programmata -1 (PRF) che si presenta alla sovrapposizione dei due ORFs, ORF1a e ORF1b. Il PRF richiede una sequenza sdrucciolevole di sette nucleotidi e di una struttura dello pseudoknot del RNA che egualmente è stata conservata. Entrambi altamente sono conservati fra i coronaviruses.

Lo pseudoknot causa i ribosomi impegnati nella sintesi delle proteine per fermarsi sulla sequenza sdrucciolevole. Ciò è pensata per rendere l'evento frameshifting più efficiente, confrontato alla struttura alterna del gambo-ciclo che è trovata in retroviruses che raggiungono il risparmio di temi soltanto 5-10%. Una volta che lo slittamento -1 è raggiunto, lo pseudoknot disfa e la traduzione di ORF1b procede all'estremità. Tuttavia, non empirico, rispetto a teorico, la prova esiste per il comportamento variante dei ribosomi all'interno dell'elemento frameshifting (FSE) per qualsiasi tipo di virus.

Di nuovo, i ribosomi sul FSE erano relativamente pochi in tutto l'infezione, indicante un PRF altamente efficiente. Controcorrente da questo sito, anche, l'occupazione del ribosoma era bassa, dovuto l'ostacolo sterico o forse dovuto la presenza di struttura alternativa del RNA in questa regione.

Risposte immunitarie disarmate dal blocchetto di traduzione

Inoltre, i mRNAs per molte citochine infiammatorie upregulated, ma queste proteine stesse non sono state tradotte in quantità elevate corrispondentemente. Mentre alcune citochine quali EGR1, EGR3 e IFIH1 sono state esentate da questa soppressione virale, i geni di risposta immunitaria hanno mostrato la vasta repressione di traduzione. Ciò ha incluso le citochine infiammatorie in relazione con l'interferone IL2 e I6, ma eccezione fatta per le interleuchine IL11 e IL1A. Questo reticolo è stato confermato nelle culture virali delle linee cellulari epiteliali della galleria di ventilazione, indicanti la loro pertinenza fisiologica.

Eventi alternativi di inizio di traduzione

D'altra parte, la cellula ospite sembra rispondere usando i siti alternativi alla traduzione iniziata, così alla commutazione alle risposte differenti ospite ed a usando un repertorio vario delle risposte immunitarie. I siti alternativi di inizio di traduzione all'interno di parecchi geni virali, compreso quelli che codificano la punta, proteine della nucleoproteina e della membrana, possono causare la produzione delle isoforme o dei moduli accorciati di questi antigeni virali, che possono avere ruoli importanti da giocare.

Una miriade di geni cellulari con le funzioni sconosciute egualmente è stata trovata per essere tradotta ai livelli elevati in celle infettate.

Il blocchetto di traduzione regolamenta le risposte ospite

In generale, i ricercatori hanno trovato che i mRNAs virali non sono tradotti più efficientemente dei mRNAs e l'alta abbondanza del precedente è quindi la ragione per le quantità elevate relativamente delle proteine virali. Un'eccezione possibile è il risparmio di temi piuttosto maggior della traduzione dei mRNAs di S, di E e di ORF1ab.

La tempesta di citochina veduta in pazienti severi COVID-19 è difficile da spiegare in considerazione delle risposte immunitarie inumidite prodotte tramite l'infezione SARS-CoV-2. Tuttavia, questo può essere il risultato dell'infezione delle cellule immuni, che meno prontamente sono infettati ma rispondono all'infezione secernendo le molecole che regolamentano le risposte immunitarie.

Conclusione

I ricercatori concludono, “la nostra individuazione che l'induzione delle risposte immunitarie infiammatorie ed innate può essere limitata al livello di traduzione del mRNA fornisce un meccanismo paradigma-mobile di come SARS-CoV-2 può incontrare le risposte immunitarie.„

Lo studio potrebbe piombo allo sviluppo di terapeutica che mira al RNA virale ed alle proteine modulatory che mirano alla traduzione virale del mRNA.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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