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O estudo Translational dentro das pilhas contaminadas SARS-CoV-2 abre avenidas terapêuticas novas

Causado pelo agente do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), a pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) continua a espalhar através do globo. Contaminou sobre 50 milhões, tomado sobre 1,26 milhão vidas, e impactou severamente muitas economias nacionais. Estas revelações alarming provocaram uma onda da pesquisa intensiva em como o agente SARS-CoV-2 contamina e replicates dentro das pilhas de anfitrião. Uma compreensão melhor do comportamento do micróbio patogénico SARS-CoV-2 dentro das pilhas de anfitrião pode ajudar em desenvolver os métodos terapêuticos que abrandam seu efeito potencial letal naqueles contaminado.

Um estudo recente por pesquisadores na Faculdade de Medicina da universidade de Washington, Saint Louis, e publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão mostra em outubro de 2020 o que o processo de tradução da proteína olha como em termos específicos. Em fazê-lo, o estudo forneceu as introspecções novas que puderam provar útil em desenvolver terapias novas para os pacientes COVID-19. “Estes dados revelam o papel chave da tradução do mRNA na réplica SARS-CoV-2 e destacam mecanismos originais para a revelação terapêutica,” diga os pesquisadores.

Ribo-segs. revela o manutenção desigual do ribosome em SARS-CoV-2 RNAs durante a baixa infecção do MOI. (a) Diagrama esquemático das experiências Ribo-segs.s e RNA-segs.s conduzidas neste estudo. As pilhas de Vero E6 foram contaminadas em 0,1 pfu/pilhas e as pilhas foram processadas para RNA-segs. e Ribo-segs. no hpi 24, 48 e 72.
Ribo-segs. revela o manutenção desigual do ribosome em SARS-CoV-2 RNAs durante a baixa infecção do MOI. (a) Diagrama esquemático das experiências Ribo-segs.s e RNA-segs.s conduzidas neste estudo. As pilhas de Vero E6 foram contaminadas em 0,1 pfu/pilhas e as pilhas foram processadas para RNA-segs. e Ribo-segs. no hpi 24, 48 e 72.

Elementos estruturais que regulam a transcrição viral

O estudo perfila o manutenção do ribosome do vário mensageiro RNAs viral e do anfitrião (mRNAs). Mostra assim como o vírus sequestra rapidamente os caminhos transcricionais da pilha, com uma maioria do mRNA celular e uma porcentagem significativa dos mRNAs ribosome-associados que estão sendo derivados virally em 24 e 48 horas de cargo-infecção.

SARS-CoV-2 usa a maquinaria translational do anfitrião e igualmente regula a tradução do mRNA pela supressão cargo-transcricional de genes do anfitrião para desarmar o sistema imunitário do anfitrião e para permitir níveis elevados de réplica viral.

O NSP1 viral induz a segmentação do anfitrião mRNA e inibe a iniciação de sua tradução. Isto pode permitir que o vírus supere o tipo antiviroso mim resposta da interferona em pilhas contaminadas - e este foi mostrado para ocorrer em SARS-CoV-2. Assim, os estudos mais adiantados transcriptome-baseados não podem reflectir a capacidade do vírus modular a imunidade do anfitrião.

Os pesquisadores encontram um teste padrão temporal e abundância-ligado do manutenção viral do mRNA pelos ribosomes. A N-proteína foi traduzida em abundância, mas depois disso havia uma gota íngreme no número de ribosomes que traduzem a seqüência de codificação ORF10. Os locais do começo da tradução do n e do M-ORFs mostraram o manutenção máximo do ribosome. Com somente um de baixo nível do mRNA para ORF1ab, este polyprotein pareceu ser traduzido com a grande eficiência.

O manutenção do Ribosome era especialmente e persistente alto na região ORF6/ORF7. Isto é previsto pela modelagem computacional para ter uma estrutura de laço do gancho de cabelo, que possa fazer com que os ribosomes pausem durante a tradução do RNA genomic. Esta pode ser a razão para o manutenção alto que foi observado. A função deste local não é clara; pode ser apenas um local da pausa ou pode regular a proporção a que ORF6 e ORF7 são traduzidos - ou poderia ter uma outra função translational completamente.

A estrutura secundária prevista do local frameshifting é descrita.
A estrutura secundária prevista do local frameshifting é descrita.

Estratégia frameshifting ribosomal eficiente

Este vírus do RNA tem um genoma longo, kb aproximadamente 30, de que aproximadamente dois terços são compo de um quadro de leitura aberto, ORF1ab. Isto traduz um polyprotein, que seja então rachado em diversas proteínas não-estruturais virais (NSPs) essenciais para a réplica viral. A tradução bem sucedida do polyprotein depende de um frameshift -1 ribosomal programado (PRF) que ocorra na sobreposição dos dois ORFs, ORF1a e ORF1b. O PRF exige uma seqüência escorregadiço de sete nucleotides e de uma estrutura do pseudoknot do RNA que seja preservada igualmente. Ambos são conservados altamente entre coronaviruses.

O pseudoknot causa os ribosomes contratados na síntese da proteína para parar na seqüência escorregadiço. Isto é pensado para fazer o evento frameshifting mais eficiente, comparado à estrutura alternativa do haste-laço que é encontrada nos retroviruses que conseguem a eficiência somente 5-10%. Uma vez que o resvalamento -1 é conseguido, o pseudoknot desembaraça e a tradução de ORF1b continua à extremidade. Contudo, não empírico, ao contrário de teórico, a evidência existe para o comportamento de variação dos ribosomes dentro do elemento frameshifting (FSE) para um ou outro tipo de vírus.

Além disso, os ribosomes no FSE eram relativamente poucos durante todo a infecção, indicando um PRF altamente eficiente. A montante deste local, também, o manutenção do ribosome era baixo, devido ao obstáculo steric ou talvez devido à presença de uma estrutura alternativa do RNA nesta região.

Respostas imunes desarmadas pelo bloco da tradução

Além, os mRNAs para muitos cytokines inflamatórios upregulated, mas estas proteínas elas mesmas não foram traduzidas em quantidades correspondentemente altas. Quando alguns cytokines tais como EGR1, EGR3 e IFIH1 foram isentados desta supressão viral, os genes da resposta imune mostraram a repressão translational larga. Isto incluiu os cytokines inflamatórios interferona-relacionados IL2 e I6, mas à exceção dos interleukins IL11 e IL1A. Este teste padrão foi confirmado nas culturas virais de linha celular epiteliais da via aérea, indicando sua importância fisiológico.

Eventos alternativos da iniciação da tradução

Por outro lado, a pilha de anfitrião parece responder usando locais alternativos à tradução iniciada, assim ao interruptor às respostas diferentes do anfitrião e a usar um repertório variado de respostas imunes. Os locais alternativos do começo da tradução dentro de diversos genes virais, incluindo aqueles que codificam o ponto, proteínas da membrana e do nucleoprotein, podem causar a produção de isoforms ou de formulários encurtados destes antígenos virais, que podem ter os papéis importantes a jogar.

Um anfitrião de genes celulares com funções desconhecidas foi encontrado igualmente para ser traduzido a níveis mais altos em pilhas contaminadas.

O bloco da tradução regula respostas do anfitrião

Totais, os pesquisadores encontraram que os mRNAs virais não estão traduzidos mais eficientemente do que hospedam os mRNAs, e a abundância alta do anterior é conseqüentemente a razão para as quantidades relativamente mais altas de proteínas virais. Uma exceção possível é a eficiência um tanto maior da tradução dos mRNAs de S, de E e de ORF1ab.

A tempestade do cytokine vista nos pacientes COVID-19 severos é difícil de explicar em virtude das respostas imunes umedecidas produzidas pela infecção SARS-CoV-2. Contudo, este pode ser o resultado da infecção da pilha imune, que menos prontamente são contaminadas mas respondem à infecção segregando as moléculas que regulam respostas imunes.

Conclusão

Os pesquisadores concluem, “nosso encontrar que a indução de respostas imunes inflamatórios e inatas pode ser limitada a nível de tradução do mRNA fornece um mecanismo dedeslocamento de como SARS-CoV-2 pode encontrar respostas imunes.”

O estudo poderia conduzir à revelação da terapêutica que visa o RNA viral e as proteínas modulatory que visam a tradução viral do mRNA.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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