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El estudio de translación dentro de las células infectadas SARS-CoV-2 abre nuevas avenidas terapéuticas

Causado por el agente del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2), el pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19) continúa extenderse a través del globo. Ha infectado sobre 50 millones, asumido el control 1,26 millones de vidas, y ha afectado seriamente muchas economías nacionales. Estos progresos alarmantes han accionado una ola de investigación intensiva en cómo el agente SARS-CoV-2 infecta y las réplicas dentro de las células huesped. Una mejor comprensión del comportamiento del patógeno SARS-CoV-2 dentro de las células huesped puede ayudar en desarrollar los métodos terapéuticos que atenúan su efecto potencialmente mortífero sobre ésos infectado.

Un estudio reciente de los investigadores en la Facultad de Medicina de la universidad de Washington, Saint Louis, y publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar muestra en octubre de 2020 lo que parece el proceso de traslación de la proteína en términos específicos. De este modo, el estudio ha ofrecido los nuevos discernimientos que pudieron probar útil en desarrollar las nuevas terapias para los pacientes COVID-19. “Estos datos revelan el papel dominante de la traslación del mRNA en la réplica SARS-CoV-2 y destacan los mecanismos únicos para el revelado terapéutico,” diga a los investigadores.

Ribo-seq revela la ocupación irregular del ribosoma en SARS-CoV-2 RNAs durante la infección inferior del MOI. (a) Diagrama esquemático de los experimentos Ribo-seq y ARN-seq conducto en este estudio. Las células de Vero E6 fueron infectadas en 0,1 pfu/células y las células fueron tramitadas para ARN-seq y Ribo-seq en el hpi 24, 48 y 72.
Ribo-seq revela la ocupación irregular del ribosoma en SARS-CoV-2 RNAs durante la infección inferior del MOI. (a) Diagrama esquemático de los experimentos Ribo-seq y ARN-seq conducto en este estudio. Las células de Vero E6 fueron infectadas en 0,1 pfu/células y las células fueron tramitadas para ARN-seq y Ribo-seq en el hpi 24, 48 y 72.

Elementos estructurales que regulan la transcripción viral

El estudio perfila la ocupación del ribosoma del diverso mensajero viral y del ordenador principal RNAs (mRNAs). Muestra así cómo el virus secuestra rápidamente los caminos transcriptivos de la célula, con una mayoría del mRNA celular y un porcentaje importante de los mRNAs ribosoma-asociados viral que son derivados en 24 y 48 horas de poste-infección.

SARS-CoV-2 utiliza la maquinaria de translación del ordenador principal y también regula la traslación del mRNA por la supresión poste-transcriptiva de los genes del ordenador principal para desarmar el sistema inmune del ordenador principal y para permitir niveles de la réplica viral.

El NSP1 viral induce la hendidura del ordenador principal mRNA e inhibe el lanzamiento de su traslación. Esto puede permitir que el virus venza el tipo antivirus reacción del interferón de I en células infectadas - y éste se ha mostrado para ocurrir en SARS-CoV-2. Así, los estudios anteriores transcriptome-basados pueden no reflejar la capacidad del virus de modular inmunidad del ordenador principal.

Los investigadores encuentran una configuración temporal y abundancia-conectada de la ocupación viral del mRNA por los ribosomas. La N-proteína fue traducida en abundancia, pero había después de eso una caída escarpada en el número de ribosomas que traducían la serie de codificación ORF10. Los sitios del comienzo de la traslación de la n y del M-ORFs mostraron la ocupación máxima del ribosoma. Con solamente un bajo del mRNA para ORF1ab, este polyprotein aparecía ser traducido con gran eficiencia.

La ocupación del ribosoma era especialmente y persistente alta en la región ORF6/ORF7. Esto es predicha por el modelado de cómputo para tener una estructura de rizo de horquilla, que puede hacer los ribosomas detenerse brevemente durante la traslación del ARN genomic. Ésta puede ser la razón de la alta ocupación que fue observada. La función de este sitio no está sin obstrucción; puede ser apenas un sitio de la pausa o puede regular la proporción a la cual se traducen ORF6 y ORF7 - o podría tener otra función de translación en conjunto.

La estructura secundaria prevista del sitio frameshifting se representa.
La estructura secundaria prevista del sitio frameshifting se representa.

Estrategia frameshifting ribosomal eficiente

Este virus del ARN tiene un genoma largo, kb cerca de 30, cuyo cerca de dos tercios se compone de un bastidor de lectura abierto, ORF1ab. Esto traduce un polyprotein, que entonces está partido en varias proteínas no-estructurales virales (NSPs) esenciales para la réplica viral. La traslación acertada del polyprotein depende de un mutágeno 'frameshift' ribosomal programado -1 (PRF) que ocurra en el recubrimiento de los dos ORFs, ORF1a y ORF1b. El PRF requiere una serie resbaladiza de siete nucleótidos y de una estructura del pseudoknot del ARN que también se ha preservado. Ambos se conservan altamente entre coronaviruses.

El pseudoknot causa los ribosomas dedicados a síntesis de la proteína para parar en la serie resbaladiza. Esto se piensa para hacer la acción frameshifting más eficiente, comparado a la estructura alterna del vástago-rizo que se encuentra en los retroviruses que logran la eficiencia solamente 5-10%. Una vez que se logra el resbalamiento -1, el pseudoknot desenreda y la traslación de ORF1b procede al extremo. Sin embargo, no empírico, en comparación con teórico, las pruebas existen para el comportamiento diverso de ribosomas dentro del elemento frameshifting (FSE) para cualquier tipo de virus.

Una vez más los ribosomas en el FSE eran relativamente pocos en la infección, indicando un PRF muy eficiente. Contracorriente desde este sitio, también, la ocupación del ribosoma era inferior, debido al obstáculo estérico o quizás debido a la presencia de una estructura alternativa del ARN en esta región.

Inmunorespuestas desarmadas por la cuadra de la traslación

Además, los mRNAs para muchos cytokines inflamatorios upregulated, pero estas proteínas ellos mismos no fueron traducidas en cantidades correspondientemente altas. Mientras que algunos cytokines tales como EGR1, EGR3 e IFIH1 fueron eximidos de esta supresión viral, los genes de la inmunorespuesta mostraron la represión de translación amplia. Esto incluyó los cytokines inflamatorios interferón-relacionados IL2 e I6, pero a excepción de los interleukins IL11 e IL1A. Esta configuración fue confirmada en las culturas virales de las variedades de células epiteliales de la aerovía, indicando su importancia fisiológica.

Acciones alternativas del lanzamiento de la traslación

Por otra parte, la célula huesped aparece responder usando sitios alternativos a la traslación iniciado, así a la transferencia a diversas reacciones del ordenador principal y a usar un repertorio variado de inmunorespuestas. Los sitios alternativos del comienzo de la traslación dentro de varios genes virales, incluyendo ésos que codifican el pico, las proteínas de la membrana y de la nucleoproteína, pueden causar la producción de isoforms o de formas acortadas de estos antígenos virales, que pueden tener papeles importantes a jugar.

Encontraron a un ordenador principal de genes celulares con funciones desconocidas también para ser traducido en niveles más altos en células infectadas.

La cuadra de la traslación regula reacciones del ordenador principal

Totales, los investigadores encontraron que los mRNAs virales no están traducidos más eficientemente que mRNAs, y la alta abundancia del anterior es por lo tanto la razón de las cantidades relativamente más altas de proteínas virales. Una anomalía posible es la eficiencia algo mayor de la traslación de los mRNAs de S, de E y de ORF1ab.

La tormenta del cytokine vista en los pacientes severos COVID-19 es difícil de explicar debido a las inmunorespuestas humedecidas producidas por la infección SARS-CoV-2. Sin embargo, éste puede ser el resultado de la infección de la célula inmune, que se infectan pero responden menos fácilmente a la infección secretando las moléculas que regulan inmunorespuestas.

Conclusión

Los investigadores concluyen, “nuestro encontrar que la inducción de inmunorespuestas inflamatorias y naturales puede ser limitada en el nivel de traslación del mRNA ofrece un mecanismo de paradigma-cambio de cómo SARS-CoV-2 puede encontrar inmunorespuestas.”

El estudio podría llevar al revelado de la terapéutica que apunta el ARN viral y las proteínas modulatory que apuntan la traslación viral del mRNA.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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