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SARS-CoV-2 levure-exprimé de promesse candidat vaccinique efficace chez les souris

Comme les entrées du monde dans une deuxième onde de la pandémie de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19), du besoin d'abordable et largement - le vaccin procurable continue à rester urgent. Les chercheurs à l'hôpital pour enfants du Texas centrent pour la mise au point de vaccin, Etats-Unis, ont publié un état sur le bioRxiv* de serveur de prétirage qui décrit une protéine récepteur-grippante levure-exprimée de domaine du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (RBD) de syndrôme respiratoire aigu sévère, un objectif clé des efforts actuels de mise au point de vaccin. La levure RBD est montrée pour être immunogène chez les souris et pour obtenir un titre de neutralisation élevé d'anticorps, lui effectuant une fondation prometteuse pour un vaccin humain.

Les endroits principaux à orienter en circuit en termes de développer un vaccin attrayant comprennent son efficacité, facilité de production, évolutivité, et aptitude à la distribution répandue.

vaccin basé sur RBD d'aluminium-adjuvanted

L'étude actuelle est basée sur les résultats des candidats vacciniques de coronavirus plus tôt que qui sont établis autour des protéines virales recombinées de RBD préparés avec de l'alhydrogel auxiliaire aluminium-contenant pour contrecarrer le radar à ouverture synthétique (syndrôme respiratoire aigu sévère) et MERS (syndrome respiratoire de Moyen-Orient) - les manifestations mortelles plus tôt de coronavirus du siècle actuel. Celles-ci se sont avérées efficaces à induire des titres de neutralisation d'anticorps de haut et se protégeant contre ces virus plus tôt, chez la souris étudie. D'ailleurs, ils n'ont pas entraîné l'amélioration immunisée éosinophile, à la différence de la protéine de pointe de type sauvage (ou de la S-protéine).

Cadrage de séquence des acides aminés entre SARS-CoV-2 RBD219-WT (S2-RBD) et RBD219-N1C1 (S2-RBD-N1C1). Dans le N1C1-mutant, le résidu de glutamine de N-terminal (N331, vert) est enlevé et une mutation de C538A (jaune) a été introduit. Ni l
A) Cadrage de séquence des acides aminés entre SARS-CoV-2 RBD219-WT (S2-RBD) et RBD219-N1C1 (S2-RBD-N1C1). Dans le N1C1-mutant, le résidu de glutamine de N-terminal (N331, vert) est enlevé et une mutation de C538A (jaune) a été introduit. Ni l'une ni l'autre de mutation n'est intérieur le motif récepteur-grippant (RBM, pourprés). B) Le modèle de structure de RBD219-WT a été extrait de la structure cristalline de la protéine de la pointe SARS-CoV-2 (identification 6VXX d'APB). Le RBM (N436-Y508) est de nouveau montré dans le pourpre tandis que l'asparagine effacée (N331) et la cystéine mutée (C538, muté à l'alanine) dans RBD219-N1C1 sont mises en valeur dans vert et jaune, respectivement

Abordable et immunogène

Les chercheurs ont décidé d'employer les pastoris de Pichia de levure pour produire le RBD recombiné dans les grands nombres. C'est déjà dans l'utilisation considérable dans beaucoup de pays de revenu inférieur et moyen (LMICs) de produire des vaccins hépatite B. Ils ont sélecté et des deux variantes comparées du RBD, du type sauvage et de la variante N1C1, pour vérifier leur potentiel d'obtenir des titres de neutralisation d'anticorps de haut, ainsi que l'immunité cellulaire, et d'analyser leur capacité protectrice.

La variante N1 du vaccin de Radars à ouverture synthétique-CoV RBD, une fois préparée avec du l'oxy-hydroxyde en aluminium (alhydrogel), a été déjà connue pour induire une réaction des anticorps de neutralisation élevée, sans n'importe quelle amélioration immunisée non désirée, comme montré par l'absence du poumon éosinophile infiltre une fois contesté par le virus après l'immunisation. En fait, elle était plus efficace que la pointe intégrale à obtenir des anticorps spécifiques, et elle a protégé les souris traitées contre l'infection SARS-CoV-2 complet.

RBD modifié améliore la puissance de protéine

L'étude actuelle a employé l'analogue recombiné de SARS-CoV-2 N1C2-RBD pour l'immunisation. Les chercheurs réduits la glycosylation excessive du RBD à tenir compte d'une purification plus facile, tandis que l'introduction d'un résidu libre de cystéine par production améliorée de protéine de mutation dans le système de levure. En même temps, les modifications n'ont pas réduit la fonctionnalité de l'antigène, ni ont fait elles influencent son immunogénicité une fois utilisées comme dans l'expérience actuelle, dans une formulation Alhydrogel-contenante.

Immunogénicité élevée

Le type sauvage et vaccins basés sur antigène de N1C1 RBD préparés avec des titres induits du haut IgG d'alhydrogel après deux doses chez les souris. Le pseudovirus SARS-CoV-2 a également obtenu des titres de neutralisation de haut de l'ordre du 1:1,000 aux dilutions de 1:10,000, pour les les deux les antigènes. Ils induits un large éventail de cytokines, y compris l'interféron-gamma, l'IL-6 et l'IL-10. La réaction des anticorps de neutralisation robuste, avec le profil d'activation des lymphocytes T, rassurent des découvertes.

Aucune amélioration immunisée

D'ailleurs, les chercheurs proposent que cette formulation puisse réduire le risque d'amélioration immunisée, qui projette également la lumière neuve sur le mécanisme de l'amélioration immunisée. Ainsi, l'alhydrogel peut être un adjuvant important pour la recherche de vaccin de coronavirus. Actuellement, il n'y a aucune convention sur la façon dont sélecter les meilleurs antigènes, adjuvants, véhicules de distribution ou outils de biotechnologie basés seulement sur des principes déterminés de mise au point de vaccin ou des informations disponibles précliniques jusqu'ici.

Implications

De tels vaccins recombinés peuvent être utiles les deux en tant que vaccins indépendants ou en tant qu'élément d'un régime de principal-poussée utilisant différents vaccins aux étapes variées - comme est déjà employé avec la malaria. L'aluminium est déjà employé dans sept vaccins COVID-19 d'essai actuellement, et souvent avec d'autres immunostimulants afin d'éviter des réactions immunitaires mal équilibrées.

Les avantages de cette plate-forme de levure comprennent son coût bas de production et la simplicité du processus de fabrication. Ceci tient compte pour qu'il soit employé par LMICs à grande échelle, de ce fait fournissant les vaccins couronnés de succès qui sont produits à bon marché et sans besoin d'infrastructure sophistiquée. La plate-forme a été déjà validée par des vaccins plus tôt, tels que le vaccin hépatite B recombiné, qui est produit en levure par plusieurs pays qui appartiennent au réseau vaccinique de constructeurs de pays de développement (DCVMN). Ceci signifie que le même procédé peut être employé pour la production d'un vaccin COVID-19 basé sur levure sans investissement complémentaire ou formation étant nécessaire.

En fait, le procédé de la production et les lignées cellulaires de recherches pour l'antigène recombiné de RBD utilisé dans l'étude actuelle sont déjà qualifiés à une entreprise indienne, et la production de GMPc de cet antigène est en cours afin du développement clinique ultérieur. Simultanément, l'antigène dans le type sauvage et la forme N1C1 est encore vérifié dans les modèles précliniques pour optimiser son activité physiologique ainsi que pour évaluer d'autres formulations plus neuves.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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