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SARS-CoV-2 lievito-espresso di promessa candidato vaccino efficace in mouse

Come gli entrare del mondo in una seconda onda della pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19), dell'esigenza di un accessibile ed ampiamente - il vaccino disponibile continua a rimanere urgente. I ricercatori all'ospedale pediatrico del Texas concentrano per sviluppo del vaccino, U.S.A., hanno pubblicato un rapporto sul bioRxiv* che descrive una proteina lievito-espressa del dominio dell'ricevitore-associazione di coronavirus 2 di sindrome respiratorio acuto severo (SARS-CoV-2), (RBD) un obbiettivo chiave del " server " della pubblicazione preliminare degli sforzi di sviluppo del vaccino correnti. Il lievito RBD è indicato per essere immunogeno in mouse e per suscitare un alto titolo di neutralizzazione dell'anticorpo, rendentegli le fondamenta di promessa per un vaccino umano.

Le aree principali da mettere a fuoco sopra in termini di sviluppare un vaccino attraente comprendono la sua efficacia, la facilità di produzione, la scalabilità e l'idoneità alla consegna diffusa.

a vaccino basato RBD dell'alluminio-adjuvanted

Lo studio corrente è basato sui risultati dei candidati che vaccino di coronavirus più iniziale che sono costruiti intorno alle proteine virali recombinanti di RBD formulati con l'alidrogelo ausiliario alluminio-contenente per neutralizzare il SAR (sindrome respiratorio acuto severo) e MERS (sindrome respiratoria) di Medio Oriente - gli scoppi letali più iniziali di coronavirus del secolo corrente. Questi sono stati indicati per essere efficaci ad indurre i titoli di neutralizzazione dell'anticorpo di livello e proteggendo da questi virus più in anticipo, in mouse studia. Inoltre, non hanno causato il potenziamento immune eosinofilo, a differenza della proteina selvaggio tipa della punta (o della S-proteina).

Allineamento di sequenza aminoacidica fra SARS-CoV-2 RBD219-WT (S2-RBD) e RBD219-N1C1 (S2-RBD-N1C1). Nel N1C1-mutant, il residuo della glutamina del N-terminale (N331, verde) è eliminato e una mutazione di C538A (giallo) è stato presentato. Non c
A) Allineamento di sequenza aminoacidica fra SARS-CoV-2 RBD219-WT (S2-RBD) e RBD219-N1C1 (S2-RBD-N1C1). Nel N1C1-mutant, il residuo della glutamina del N-terminale (N331, verde) è eliminato e una mutazione di C538A (giallo) è stato presentato. Non c'è nessuno dei due mutazione dentro il motivo dell'ricevitore-associazione (RBM, porpora). B) Il modello di struttura di RBD219-WT è stato estratto dal sistema cristallino della proteina della punta SARS-CoV-2 (identificazione 6VXX di PDB). Il RBM (N436-Y508) è indicato di nuovo nella porpora mentre l'asparagina cancellata (N331) e la cisteina mutata (C538, mutato all'alanina) in RBD219-N1C1 sono evidenziate in verde ed in giallo, rispettivamente

Accessibile ed immunogeno

I ricercatori hanno deciso di usare i pastoris di Pichia del lievito per produrre il RBD recombinante nei grandi numeri. Ciò è già nell'esteso uso in molti paesi bassi e con reddito medio (LMICs) produrre i vaccini di epatite B. Hanno selezionato e confrontato due varianti del RBD, del selvaggio tipo e della variante N1C1, per verificare il loro potenziale di suscitare i titoli di neutralizzazione dell'anticorpo di livello come pure l'immunità cellulare e di analizzare la loro capacità protettiva.

La variante N1 del vaccino di SAR-CoV RBD, una volta formulata con ossi-idrossido di alluminio (alidrogelo), già è stata conosciuta per indurre un'alta risposta di neutralizzazione dell'anticorpo, senza alcun potenziamento immune indesiderato, come indicato dall'assenza di polmone eosinofilo si infiltra in una volta sfidato dal virus dopo immunizzazione. Infatti, era più efficace della punta integrale a suscitare gli anticorpi specifici e di protetta i mouse trattati dall'infezione SARS-CoV-2 completamente.

RBD modificato migliora il rendimento della proteina

Lo studio corrente ha usato l'analogo recombinante di SARS-CoV-2 N1C2-RBD per immunizzazione. I ricercatori hanno diminuito l'eccessiva glicosilazione del RBD per tenere conto depurazione più facile, mentre l'introduzione di un residuo libero della cisteina dalla mutazione ha migliorato la produzione della proteina all'interno del sistema del lievito. Allo stesso tempo, i cambiamenti non hanno diminuito la funzionalità dell'antigene, né hanno fatto urtano la sua immunizzazione una volta utilizzati come nell'esperimento corrente, in una formulazione Alidrogelo-contenente.

Alta immunizzazione

Sia ai i vaccini basati a antigene di N1C1 che selvaggio tipi RBD formulati con alidrogelo hanno indotto gli alti titoli di IgG dopo due dosi in mouse. Lo pseudovirus SARS-CoV-2 egualmente ha suscitato i titoli di neutralizzazione di livello nell'ordine del 1:1,000 alle diluizioni di 1:10,000, per gli entrambi antigeni. Hanno indotto una vasta gamma di citochine, compreso le gamme interferone, IL-6 e IL-10. La risposta di neutralizzazione robusta dell'anticorpo, con il profilo a cellula T di attivazione, sta rassicurando i risultati.

Nessun potenziamento immune

Inoltre, i ricercatori suggeriscono che questa formulazione possa diminuire il rischio di potenziamento immune, che egualmente mette nuovo in evidenza il meccanismo del potenziamento immune. Quindi, l'alidrogelo può essere un adiuvante importante per la ricerca del vaccino di coronavirus. Attualmente, non c'è accordo su come selezionare i migliori antigeni, adiuvanti, vettori o strumenti di biotecnologia basati finora soltanto per principi stabiliti di sviluppo del vaccino o dell'informazione disponibile preclinica.

Implicazioni

Tali vaccini ricombinanti possono essere utili entrambi come i vaccini indipendenti o come componente di un regime di principale-spinta facendo uso dei vaccini differenti nelle varie fasi - come già è usato con malaria. L'alluminio già è utilizzato attualmente e spesso in sette vaccini di prova COVID-19 con altri immunostimulants in modo da evitare le risposte immunitarie squilibrate.

I vantaggi di questa piattaforma del lievito comprendono il suo costo di produzione basso e la semplicità del processo di fabbricazione. Ciò tiene conto essere usata da LMICs su vasta scala, così fornendo ai riusciti vaccini che sono prodotti economico e senza l'esigenza di un'infrastruttura specializzata. La piattaforma è stata convalidata già dai vaccini più in anticipo, quale il vaccino recombinante di epatite B, che è prodotto in lievito da parecchi paesi che appartengono alla rete vaccino dei produttori del paese dello sviluppo (DCVMN). Ciò significa che lo stesso trattamento può essere usato per la produzione ad un di un vaccino basato a lievito COVID-19 senza investimento o addestramento supplementare che è necessario.

Infatti, il trattamento di produzione e le linee cellulari della ricerca per l'antigene recombinante di RBD utilizzato nello studio corrente già sono conceduti una licenza a ad una ditta indiana e la produzione del cGMP di questo antigene è in corso ai fini di ulteriore sviluppo clinico. Simultaneamente, l'antigene in selvaggio tipo ed il modulo N1C1 ancora sta provando nei modelli preclinici per ottimizzare la sua attività fisiologica come pure per valutare altre più nuove formulazioni.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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