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SARS-CoV-2 fermento-expressado de promessa candidato vacinal eficaz nos ratos

Enquanto os movimentos do mundo em uma segunda onda da pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), na necessidade para uma vacina disponível e amplamente disponível continuam a permanecer urgentes. Os pesquisadores no hospital de crianças de Texas centram-se para a revelação vacinal, EUA, publicaram um relatório no bioRxiv* que descreve uma proteína receptor-obrigatória fermento-expressada do domínio do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), (RBD) um alvo chave do server da pré-impressão de esforços de revelação vacinal actuais. O fermento RBD é mostrado para ser imunogenético nos ratos e para induzir um titer de neutralização alto do anticorpo, fazendo lhe uma fundação prometedora para uma vacina humana.

As áreas principais a focalizar sobre em termos de desenvolver uma vacina atractiva incluem sua eficácia, facilidade da produção, escalabilidade, e conformidade para entrega difundida.

vacina RBD-baseada do alumínio-adjuvanted

O estudo actual é baseado nos resultados dos candidatos que vacinais de um coronavirus mais adiantado que são construídos em torno das proteínas virais de recombinação de RBD formulados com o Alhydrogel adjuvante decontenção para neutralizar SARS (Síndrome Respiratória Aguda Grave) e MERS (síndrome respiratória) de Médio Oriente - as manifestações letais mais adiantadas do coronavirus do século actual. Estes foram mostrados para ser eficazes em induzir titers de neutralização do anticorpo da elevação e protegendo contra estes vírus mais adiantados, no rato estuda. Além disso, não causaram o realce imune eosinophilic, ao contrário do selvagem-tipo proteína do ponto (ou S-proteína).

Alinhamento da seqüência de ácido aminado entre SARS-CoV-2 RBD219-WT (S2-RBD) e RBD219-N1C1 (S2-RBD-N1C1). No N1C1-mutant, o resíduo da glutamina do N-terminal (N331, verde) é removido e uma mutação de C538A (amarelo) foi introduzido. Nenhuma mutação é interior o motivo receptor-obrigatório (RBM, roxos). B) O modelo de estrutura de RBD219-WT foi extraído da estrutura de cristal da proteína do ponto SARS-CoV-2 (identificação 6VXX do PDB). O RBM (N436-Y508) está mostrado outra vez no roxo quando a asparagina suprimida (N331) e o cysteine transformado (C538, transformado à alanina) em RBD219-N1C1 forem destacados em verde e em amarelo, respectivamente
A) Alinhamento da seqüência de ácido aminado entre SARS-CoV-2 RBD219-WT (S2-RBD) e RBD219-N1C1 (S2-RBD-N1C1). No N1C1-mutant, o resíduo da glutamina do N-terminal (N331, verde) é removido e uma mutação de C538A (amarelo) foi introduzido. Nenhuma mutação é interior o motivo receptor-obrigatório (RBM, roxos). B) O modelo de estrutura de RBD219-WT foi extraído da estrutura de cristal da proteína do ponto SARS-CoV-2 (identificação 6VXX do PDB). O RBM (N436-Y508) está mostrado outra vez no roxo quando a asparagina suprimida (N331) e o cysteine transformado (C538, transformado à alanina) em RBD219-N1C1 forem destacados em verde e em amarelo, respectivamente

Disponível e imunogenético

Os pesquisadores decidiram usar os pastoris de Pichia do fermento para produzir o RBD de recombinação nas grandes quantidades. Isto está já no uso extensivo em muitos baixos e países de rendimento médio (LMICs) produzir vacinas da hepatite B. Seleccionaram e compararam duas variações do RBD, do selvagem-tipo e da variação N1C1, para testar seu potencial induzir titers de neutralização do anticorpo da elevação, assim como a imunidade celular, e analisar sua capacidade protectora.

A variação N1 da vacina de SARS-CoV RBD, quando formulada com oxy-hidróxido de alumínio (Alhydrogel), foi sabida já para induzir uma resposta de neutralização alta do anticorpo, sem nenhum realce imune indesejável, como mostrado pela ausência de pulmão eosinophilic infiltra quando desafiada pelo vírus depois da imunização. De facto, era mais eficaz do que o ponto completo em induzir anticorpos específicos, e protegeu os ratos tratados da infecção SARS-CoV-2 completamente.

RBD alterado aumenta o rendimento da proteína

O estudo actual usou o analog de recombinação de SARS-CoV-2 N1C2-RBD para a imunização. Os pesquisadores reduziram o glycosylation excessivo do RBD para permitir uma purificação mais fácil, quando a introdução de um resíduo livre do cysteine pela mutação aumentou a produção da proteína dentro do sistema do fermento. Ao mesmo tempo, as mudanças não reduziram a funcionalidade do antígeno, nem fizeram impactam sua imunogenicidade quando usadas como na experiência actual, em uma formulação decontenção.

Imunogenicidade alta

O selvagem-tipo e N1C1 RBD antígeno-basearam as vacinas formuladas com titers altos induzidos Alhydrogel de IgG após duas doses nos ratos. O pseudovirus SARS-CoV-2 igualmente induziu titers de neutralização da elevação na escala do 1:1,000 às diluições do 1:10,000, para ambos os antígenos. Induziram uma vasta gama de cytokines, incluindo a interferona-gama, o IL-6 e o IL-10. A resposta de neutralização robusta do anticorpo, junto com o perfil de célula T da activação, está tranquilizando resultados.

Nenhum realce imune

Além disso, os pesquisadores sugerem que esta formulação possa reduzir o risco de realce imune, que igualmente joga a luz nova no mecanismo do realce imune. Assim, o Alhydrogel pode ser um assistente importante para a pesquisa da vacina do coronavirus. Presentemente, não há nenhum acordo em como seleccionar os melhores antígenos, assistentes, veículos de entrega ou ferramentas da biotecnologia baseados somente em princípios estabelecidos de revelação vacinal ou da informações disponíveis pré-clínica até agora.

Implicações

Tais vacinas de recombinação podem ser úteis ambos como vacinas independentes ou como parte de um regime do principal-impulso usando vacinas diferentes em várias fases - como é usado já com malária. O alumínio é usado já em sete vacinas COVID-19 experimentais presentemente, e frequentemente junto com outros immunostimulants para evitar respostas imunes desequilibradas.

As vantagens desta plataforma do fermento incluem seu baixo custo de produção e a simplicidade do processo de manufactura. Isto permite ele ser usado em grande escala por LMICs, assim fornecendo as vacinas bem sucedidas que são produzidas barata e sem a necessidade para uma infra-estrutura sofisticada. A plataforma tem sido validada já por umas vacinas mais adiantadas, tais como a vacina de recombinação da hepatite B, que é produzida no fermento por diversos países que pertencem à rede vacinal dos fabricantes do país da revelação (DCVMN). Isto significa que o mesmo processo pode ser usado para a produção de uma vacina COVID-19 fermento-baseada sem investimento ou treinamento adicional que são necessário.

De facto, o processo de produção e as linha celular da pesquisa para o antígeno de recombinação de RBD usado no estudo actual são licenciados já a uma empresa do indiano, e a produção do cGMP deste antígeno é corrente com a finalidade de uma revelação clínica mais adicional. Simultaneamente, o antígeno no selvagem-tipo e o formulário N1C1 estão sendo testados ainda em modelos pré-clínicos para aperfeiçoar sua actividade fisiológico assim como para avaliar outras formulações mais novas.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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