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SARS-CoV-2 levadura-expresado prometedor candidato vaccíneo efectivo en ratones

Como los trasladar del mundo a una segunda onda del pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19), de la necesidad de un asequible y extensamente - la vacuna disponible continúa seguir siendo urgente. Los investigadores en el hospital de niños de Tejas centran para el revelado vaccíneo, los E.E.U.U., han publicado un parte sobre el bioRxiv* que describe una proteína receptor-obligatoria levadura-expresada del dominio del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, (RBD) un objetivo dominante del servidor de la prueba preliminar de los esfuerzos de revelado vaccíneo actuales. La levadura RBD se muestra para ser inmunogenética en ratones y para sacar un alto título de neutralización del anticuerpo, haciéndole un asiento prometedor para una vacuna humana.

Las áreas mayores a enfocar conectado en términos de desarrollar una vacuna atractiva incluyen su eficacia, la facilidad de la producción, la capacidad de conversión a escala, y la conveniencia para el lanzamiento disperso.

vacuna RBD-basada del aluminio-adjuvanted

El estudio actual se basa en los resultados de los candidatos vaccíneos del coronavirus anterior que se construyen alrededor de las proteínas virales recombinantes de RBD formulados con el hidrogel de aluminio complementario aluminio-que contiene para contrarrestar SARS (neumonía asiática) y MERS (síndrome respiratorio) de Oriente Medio - los brotes mortíferos anteriores del coronavirus del siglo actual. Éstos fueron mostrados para ser efectivos en inducir títulos de neutralización del anticuerpo del alto y protegiendo contra estos virus anteriores, en ratón estudia. Por otra parte, no causaron el aumento inmune eosinófilo, a diferencia del salvaje-tipo proteína del pico (o S-proteína).

Alineación de la serie de aminoácido entre SARS-CoV-2 RBD219-WT (S2-RBD) y RBD219-N1C1 (S2-RBD-N1C1). En el N1C1-mutant, se quita el residuo de la glutamina de la N-terminal (N331, verde) y una mutación de C538A (amarillo) fue introducido. Ninguna de las dos mutaciones es interior el adorno receptor-obligatorio (RBM, púrpuras). B) El modelo de estructura de RBD219-WT fue extraído de la estructura cristalina de la proteína del pico SARS-CoV-2 (identificación 6VXX del PDB). El RBM (N436-Y508) se muestra otra vez en púrpura mientras que la asparragina suprimida (N331) y la cisteína transformada (C538, transformado a la alanina) en RBD219-N1C1 se destacan en verde y amarillo, respectivamente
A) Alineación de la serie de aminoácido entre SARS-CoV-2 RBD219-WT (S2-RBD) y RBD219-N1C1 (S2-RBD-N1C1). En el N1C1-mutant, se quita el residuo de la glutamina de la N-terminal (N331, verde) y una mutación de C538A (amarillo) fue introducido. Ninguna de las dos mutaciones es interior el adorno receptor-obligatorio (RBM, púrpuras). B) El modelo de estructura de RBD219-WT fue extraído de la estructura cristalina de la proteína del pico SARS-CoV-2 (identificación 6VXX del PDB). El RBM (N436-Y508) se muestra otra vez en púrpura mientras que la asparragina suprimida (N331) y la cisteína transformada (C538, transformado a la alanina) en RBD219-N1C1 se destacan en verde y amarillo, respectivamente

Asequible e inmunogenético

Los investigadores decidían utilizar los pastoris de Pichia de la levadura para producir el RBD recombinante en granes cantidades. Esto está ya en uso extenso en muchos países inferiores y con ingresos medios (LMICs) de producir vacunas de la hepatitis B. Seleccionaron y compararon dos variantes del RBD, del salvaje-tipo y de la variante N1C1, para probar su potencial de sacar títulos de neutralización del anticuerpo del alto, e inmunidad celular, y de ensayar su capacidad protectora.

La variante N1 de la vacuna de los SARS-CoV RBD, cuando estaba formulada con el oxy-hidróxido de aluminio (hidrogel de aluminio), era sabida ya para inducir una alta reacción de neutralización del anticuerpo, sin ningún aumento inmune indeseado, como se muestra por la ausencia de pulmón eosinófilo infiltra cuando era desafiada por el virus después de la inmunización. De hecho, era más efectiva que el pico integral en sacar los anticuerpos específicos, y protegió los ratones tratados contra la infección SARS-CoV-2 totalmente.

RBD modificado aumenta el rendimiento de la proteína

El estudio actual utilizó el análogo recombinante de SARS-CoV-2 N1C2-RBD para la inmunización. Los investigadores redujeron el glycosylation excesivo del RBD para tener en cuenta una purificación más fácil, mientras que la introducción de un residuo libre de la cisteína por la mutación aumentó la producción de la proteína dentro del sistema de la levadura. Al mismo tiempo, los cambios no redujeron las funciones del antígeno, ni hicieron afectan su inmunogeneticidad cuando estaban utilizados como en el experimento actual, en una formulación Hidrogel de aluminio-que contenía.

Alta inmunogeneticidad

El salvaje-tipo y N1C1 RBD antígeno-basaron las vacunas formuladas con los altos títulos inducidos hidrogel de aluminio de IgG después de dos dosis en ratones. El pseudovirus SARS-CoV-2 también sacó títulos de neutralización del alto en el rango de 1:1,000 a las diluciones del 1:10,000, para ambos los antígenos. Indujeron una amplia gama de cytokines, incluyendo interferón-gamma, IL-6 e IL-10. La reacción de neutralización robusta del anticuerpo, junto con el perfil de la activación del linfocito T, está tranquilizando conclusión.

Ningún aumento inmune

Por otra parte, los investigadores sugieren que esta formulación pueda reducir el riesgo de aumento inmune, que también lanza la nueva luz en el mecanismo del aumento inmune. Así, el hidrogel de aluminio puede ser un coadyuvante importante para la investigación de la vacuna del coronavirus. Actualmente, no hay acuerdo en cómo seleccionar los mejores antígenos, coadyuvantes, vehículos de lanzamiento o herramientas de la biotecnología basados solamente en principios establecidos del revelado vaccíneo o de la información preclínica disponible hasta ahora.

Implicaciones

Tales vacunas recombinantes pueden ser útiles ambos como vacunas independientes o como parte de un régimen del primero-alza usando diversas vacunas en los diversos escenarios - como se utiliza ya con malaria. El aluminio se utiliza ya en siete vacunas de ensayo COVID-19 actualmente, y a menudo junto con otros immunostimulants para evitar inmunorespuestas desequilibradas.

Las ventajas de esta plataforma de la levadura incluyen su bajo costo de producción y la simplicidad del proceso de fabricación. Esto permite para que sea utilizada por LMICs a gran escala, así ofreciendo las vacunas acertadas que se producen barato y sin la necesidad de una infraestructura sofisticada. La plataforma ha sido validada ya por vacunas anteriores, tales como la vacuna recombinante de la hepatitis B, que es producida en levadura por varios países que pertenezcan a la red vaccínea de los fabricantes del país del revelado (DCVMN). Esto significa que el mismo proceso se puede utilizar para la producción de una vacuna levadura-basada COVID-19 sin la inversión o el entrenamiento adicional que es necesario.

De hecho, el proceso de la producción y las variedades de células de la investigación para el antígeno recombinante de RBD usado en el estudio actual se autorizan ya a una empresa india, y la producción del cGMP de este antígeno está en curso con el fin del revelado clínico adicional. Simultáneamente, el antígeno en salvaje-tipo y la forma N1C1 todavía se está probando en modelos preclínicos para optimizar su actividad fisiológica así como para evaluar otras más nuevas formulaciones.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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