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Un vaccin prometteur pour traiter des tumeurs faiblement immunogènes

Les patients présentant le cancer ont des options de multiple traitement procurables à elles aujourd'hui, mais chacun a ses inconvénients. La chimiothérapie détruit diviser rapidement des cellules cancéreuses, mais elle endommage également des cellules saines dans le fuselage et souvent n'évite pas effectivement la métastase ou la récidive de la maladie de tumeur.

Les immunothérapies évitent ces problèmes par l'action sur le système immunitaire d'un patient pour produire d'une réaction anticancéreuse supportée, mais ont fréquemment des tumeurs atteignantes de panne dues à l'environnement local immunodépresseur que les tumeurs produisent.

Maintenant, un neuf, approche de meilleur des mondes empaquette le pouvoir de cancer-massacre de la chimiothérapie et l'efficacité à long terme de l'immunothérapie dans un vaccin basé sur matière de cancer qui peut être injecté à côté d'un site tumoral.

Quand les souris avec le cancer du sein triple-négatif agressif (TNBC) étaient données le vaccin, 100% d'entre elles a survécu une injection suivante des cellules cancéreuses sans rechute. Cette recherche est rapportée dans des transmissions de nature.

« le cancer du sein Triple-négatif ne stimule pas des réactions intenses du système immunitaire, et les immunothérapies existantes ne l'ont pas traité. Dans notre système, l'immunothérapie attire de nombreuses cellules immunitaires à la tumeur tandis que la chimiothérapie produit un grand nombre de cellule cancéreuse morte que les éclats que les cellules immunitaires peuvent capter et utilisation de produire d'une réaction efficace de tumeur-détail, » ont indiqué le Co-premier Hua Wang auteur, Ph.D., un Postdoc ancien et le camarade de développement des technologies à l'institut de Wyss de Harvard pour le bureau d'études biologiquement inspiré et le John A. Paulson School pour concevoir et aux sciences appliquées (MERS) qui est maintenant un professeur adjoint dans le service du scientifique et technique de matériaux à l'Université de l'Illinois, Urbana-Champagne.

Vaccins personnalisés sans attente

D'abord développé en 2009, le vaccin injectable de cancer a montré la promesse grande en traitant les types de cancer multiples chez les souris, et a été exploré dans les tests cliniques pour traiter le mélanome à l'institut de cancer de Dana Farber.

Dans la formulation originelle du vaccin, des molécules trouvées en antigènes tumeur-associés appelés de cellules cancéreuses (TAAs) ont été comportées avec des adjuvants à l'intérieur de l'échafaudage de taille d'une aspirin de sorte que les cellules dendritiques obtenantes aient pu les identifier comme « étrangers » et monter une réaction immunitaire visée contre la tumeur.

Ces TAAs peut être isolé dans des tumeurs moissonnées ou être recensé en ordonnançant le génome des cellules cancéreuses et être par la suite fabriqué, mais chacun des deux procédés pour produire les vaccins personnalisés de cancer peuvent être longs, pénibles, et chers.

Un des facteurs limitatifs critiques dans le développement des vaccins de cancer est le choix de TAAs, parce qu'actuel nous avons seulement une bibliothèque très petite des antigènes connus pour quelques lignées cellulaires spécifiques de tumeur, et il est difficile de prévoir ce qui peut monter une réponse immunitaire efficace.

L'implantation des substances chimiothérapeutiques à l'intérieur de l'échafaudage vaccinique produit un paquet d'impulsions de la mort de cellule cancéreuse qui relâche TAAs directement de la tumeur aux cellules dendritiques, dérivant le long et coûteux processus de développement d'antigène. »

Alex Najibi, auteur d'étude Co-Premiers et étudiant de troisième cycle, laboratoire de membre de la faculté David Mooney de faisceau de Wyss

Wang, Najibi, et leurs collègues se sont mis à s'appliquer cette tactique vaccinique de cancer neuf à TNBC, une maladie dans laquelle les tumeurs suppriment agressivement l'activité immunisée dans leur local, limitant l'efficacité de l'immunothérapie.

L'équipe a chargé la première fois leur échafaudage d'hydrogel d'alginate avec un facteur de stimulation de colonie appelé de Granulocyte-Macrophage de molécule de protéine (GM-CSF). La GM-CSF stimule le développement et la concentration des cellules dendritiques, qui reprennent des antigènes des tumeurs et d'autres envahisseurs et les présentent aux cellules de T dans les ganglions lymphatiques et la rate pour commencer une réaction immunitaire.

Ils ont également ajouté la doxorubicine de substance chimiothérapeutique (Dox) fixée à un iRGD appelé de peptide. l'iRGD est connu pour pénétrer des tumeurs, et les aides visent le Dox aux tumeurs sur le desserrage.

Quand des souris avec des tumeurs de TNBC ont été injectées avec le vaccin neuf, ceux qui ont reçu un échafaudage chargé avec la GM-CSF et le conjugué de Dox-iRGD a montré une pénétration sensiblement meilleure du médicament dans des tumeurs, la mort de cellule cancéreuse accrue, et moins tumeurs métastatiques dans les poumons que ceux qui a reçu des gels contenant Dox ont conjugué à une molécule brouillée de peptide, Dox non modifié, ou étaient non traitées.

L'analyse des échafaudages a prouvé qu'elles ont eu accumulé un grand nombre de cellules dendritiques, indiquant que les composantes d'immunothérapie et de chimiothérapie du vaccin étaient en activité.

Encouragé par ces résultats, l'équipe a alors expérimenté avec ajouter une troisième composante au CpG appelé vaccinique, une séquence d'ADN bactérienne synthétique qui est connue pour améliorer des réactions immunitaires. Les souris qui ont reçu des vaccins avec cet ajout ont manifesté une croissance tumorale sensiblement plus lente et de plus longs temps de survie que les souris qui ont reçu des vaccins sans elle.

Pour évaluer la force et la spécificité de la réaction immunitaire produite par ce vaccin en trois parties, les chercheurs ont extrait et ont analysé des cellules des ganglions lymphatiques et des rates des animaux.

De façon saisissante, 14% des cellules de T prises des ganglions lymphatiques a réagi contre les cellules tumorales, indiquant qu'ils « avaient été formés » par les cellules dendritiques pour viser le cancer, comparé avec seulement 5,3% des souris qui ont reçu le vaccin et les 2,4% en deux parties des cellules de T des souris non traitées. De plus, donnant à une dose de « servocommande » du vaccin la goujon-injection de 12 jours a augmenté leur temps de survie encore autre.

Action localisée, protection à long terme

Tandis que ces résultats indiquaient l'effet du vaccin sur activer le système immunitaire, l'équipe a également voulu comprendre comment elle a affecté le micro-environnement local de tumeur.

L'analyse des vaccins et de leurs tumeurs avoisinantes a indiqué que les cellules dans les tumeurs traitées avec des gels contenant la GM-CSF, le Dox-iRGD, et le CpG ont eu une plus grande quantité du calreticulin de protéine sur leurs surfaces, qui est un indicateur de la mort cellulaire.

Les souris qui ont reçu le vaccin en trois parties également ont manifesté des numéros plus élevés des macrophages pro-inflammatoires : globules blancs qui sont associés à l'activité anticancéreuse améliorée et à la plus longue survie.

Les chercheurs ont également découvert que leur demande de règlement a entraîné une augmentation de l'expression de la protéine PD-L1 de cellule-surface sur des cellules tumorales, qui est employée par le cancer pour éluder le dépistage immunisé.

Ils ont eu une sensation que Co-administrant une demande de règlement d'inhibiteur du point de reprise anti-PD-1 qui bloque cette évasion immunisée avec leur vaccin augmenterait son efficacité. Ils ont implanté le vaccin en trois parties dans des souris, puis ont injecté anti-PD-1 séparé.

Les souris ont traité avec la combinaison du vaccin de gel et anti-PD-1 a montré la taille de la tumeur sensiblement réduite et le numéro, et a survécu pour une médiane de 40 jours de comparé à 27 jours pour les souris non traitées et à 28 jours pour les souris qui ont reçu seul anti-PD-1. Cette synergie a proposé que le vaccin pourrait mieux être employé en combination avec des traitements d'inhibiteur de point de reprise.

Pour imiter comment le vaccin de cancer pourrait être administré aux patients humains, l'équipe a vérifié sa capacité d'éviter la récidive de cancer après qu'une tumeur primaire soit retirée.

Ils ont chirurgicalement excisé des tumeurs de TNBC des souris, puis ont injecté leur vaccin en trois parties d'hydrogel ou un vaccin liquide contenant toutes les composantes dans une suspension près du site tumoral originel.

Les deux groupes traités ont eu la récidive tumorale sensiblement inférieure, mais le vaccin de gel a produit une croissance tumorale sensiblement plus lente et a amélioré la survie.

Des souris re-ont été alors contestées avec une injection des cellules cancéreuses et, de façon saisissante, 100% des souris qui avaient reçu le vaccin de gel a survécu sans la métastase, alors que toutes les souris non traitées succombaient à la maladie.

« La capacité de ce vaccin d'obtenir des réactions immunitaires efficaces sans exiger l'identification des antigènes de patient-détail est un principal avantage, de même que la capacité de la distribution locale de chimiothérapie de dériver les effets secondaires sévères de la chimiothérapie systémique, la seule demande de règlement actuellement disponible pour la maladie, » a dit l'auteur Mooney correspondant, le Ph.D., qui aboutit la plate-forme d'Immuno-Matériaux à l'institut de Wyss et est également le professeur de Robert P. Pinkas Family de la bio-ingénierie en mer.

« Non seulement ce vaccin active des cellules dendritiques avec le tumeur-détail TAAs in situ, il restructure également le micro-environnement de tumeur pour permettre au système immunitaire un accès plus grand à la tumeur, et produit une mémoire immunisée qui évite d'autres récidives. »

L'équipe continue à explorer la combinaison de la chimiothérapie avec des vaccins de cancer, et les espoirs d'améliorer leur efficacité antitumorale pour l'autre tumeur de difficile-à-festin modélise. L'équipe espère que les études de contrat à terme mieux pour comprendre et optimiser le système lui permettront d'entrer dans des essais précliniques et, éventuellement, des patients humains.

« La version la plus neuve de l'équipe de leur vaccin de cancer est un traitement anticancéreux multifonction nouveau qui offre l'espoir neuf pour la demande de règlement d'un large éventail de cancers. C'est essentiellement une forme entièrement neuve de polychimiothérapie qui peut être administrée par une efficacité plus grande unique d'injection et potentiellement d'offre avec la toxicité beaucoup inférieure que des traitements conventionnels utilisés aujourd'hui, » a dit directeur de fondation Don Ingber, M.D. d'institut de Wyss, Ph.D. Ingber est également le professeur de Judah Folkman de la biologie vasculaire à la Faculté de Médecine de Harvard et du programme de biologie vasculaire à l'hôpital pour enfants de Boston, ainsi que professeur de la bio-ingénierie en mer.

Source:
Journal reference:

Wang, H., et al. (2020) Biomaterial-based scaffold for in situ chemo-immunotherapy to treat poorly immunogenic tumors. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-19540-z.