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Un vaccino di promessa per il trattamento dei tumori male immunogeni

I pazienti con cancro hanno oggi opzioni multiple del trattamento disponibili a loro, ma ciascuno ha sui svantaggi. La chemioterapia uccide rapido la divisione delle cellule tumorali, ma egualmente danneggia le celle in buona salute nell'organismo e spesso efficacemente non impedisce la metastasi del tumore o la ricorrenza di malattia.

Le immunoterapie evitano quei problemi agendo sul sistema immunitario di un paziente per generare una risposta anticancro continua, ma frequentemente hanno tumori d'accesso di difficoltà dovuto l'ambiente locale immunosopressivo che i tumori creano.

Ora, un nuovo, approccio dei migliore de entrambi mondi imballa la potenza di Cancro-uccisione della chemioterapia e l'efficacia a lungo termine di immunoterapia ad un in un vaccino basato a biomateriale del cancro che può essere iniettato adiacente ad un sito del tumore.

Quando i mouse con cancro al seno triplo-negativo aggressivo (TNBC) sono stati somministrati il vaccino, 100% di loro ha sopravvissuto ad un'iniezione successiva delle cellule tumorali senza ricadere. Questa ricerca è riferita nelle comunicazioni della natura.

“il cancro al seno Triplo-negativo non stimola le forti risposte dal sistema immunitario e le immunoterapie attuali non sono riuscito a trattarla. Nel nostro sistema, l'immunoterapia attira le numerose celle immuni verso il tumore mentre la chemioterapia produce tantissima cellula tumorale che morta i frammenti che le celle immuni possono prendere ed uso generare un'efficace risposta tumore-specifica,„ hanno detto co-primo Hua Wang autore, Ph.D., un precedente Postdoc ed il collega di sviluppo tecnologico all'istituto del Wyss di Harvard per assistenza tecnica biologicamente ispirata e John A. Paulson School per l'organizzazione ed alle scienze applicate (MARI) che ora è un assistente universitario nel dipartimento di scienza dei materiali e nell'assistenza tecnica all'università dell'Illinois, Urbana-Champagne.

Vaccini personali senza l'attesa

In primo luogo sviluppato nel 2009, il vaccino iniettabile del cancro ha indicato la grande promessa nel trattamento dei tipi multipli di cancri in mouse ed è stato esplorato nei test clinici per il trattamento del melanoma all'istituto del Cancro di Dana Farber.

Nella formulazione originale del vaccino, le molecole trovate in celle cancerogene chiamate antigeni tumore-associati (TAAs) sono state incorporate insieme agli adiuvanti dentro l'impalcatura aspirina di taglia in modo che le celle dentritiche arrivanti potessero riconoscerle come “non Xeros„ e montare una risposta immunitaria mirata a contro il tumore.

Questo TAAs può essere isolato dai tumori raccolti o essere identificato ordinando il genoma delle celle cancerogene e successivamente fabbricato, ma entrambi trattamenti per creare i vaccini personali del cancro possono essere lunghi, noiosi e costosi.

Uno dei fattori limitante critici nello sviluppo dei vaccini del cancro è la selezione di TAAs, perché corrente abbiamo soltanto una libreria molto piccola degli antigeni conosciuti per alcune linee cellulari specifiche del tumore ed è difficile da predire quale può montare un'efficace risposta immunitaria.

L'impianto delle droghe della chemioterapia dentro l'impalcatura vaccino crea un burst della morte della cellula tumorale che rilascia TAAs direttamente dal tumore alle celle dentritiche, oltrepassando il processo di sviluppo lungo e costoso dell'antigene.„

Alex Najibi, autore di studio Co-Primi e dottorando, laboratorio del docente David Mooney di memoria di Wyss

Wang, Najibi ed i loro colleghi hanno precisato per applicare questa tattica vaccino a TNBC, una malattia del nuovo cancro in cui i tumori sopprimono aggressivamente l'attività immune nella loro area locale, limitante l'efficacia di immunoterapia.

Il gruppo in primo luogo ha caricato la loro impalcatura dell'idrogel dell'alginato con una molecola di proteina chiamata fattore di stimolazione di Granulocita-Macrofago Colony (GM-CSF). GM-CSF stimola lo sviluppo e la concentrazione di celle dentritiche, che prendono gli antigeni dai tumori e da altri invasori e li presentano alle celle di T nei linfonodi e nella milza per iniziare una risposta immunitaria.

Egualmente hanno aggiunto la doxorubicina della droga della chemioterapia (Dox) fissata ad un peptide chiamato iRGD. il iRGD è conosciuto per penetrare i tumori ed aiuta l'obiettivo il Dox ai tumori sopra la versione.

Quando i mouse con i tumori di TNBC sono stati iniettati con il nuovo vaccino, quelli che hanno ricevuto un'impalcatura caricata con GM-CSF ed il coniugato di Dox-iRGD ha mostrato l'infiltrazione significativamente migliore della droga nei tumori, nella morte di cellula tumorale aumentata ed in meno tumori metastatici nei polmoni che quelli che hanno ricevuto i gel che contengono Dox hanno coniugato ad una molecola rimescolata del peptide, Dox invariato, o erano non trattati.

L'analisi delle impalcature ha indicato che avevano accumulato tantissime celle dentritiche, indicanti che sia le componenti della chemioterapia che di immunoterapia del vaccino erano attive.

Incoraggiante tramite questi risultati, il gruppo poi ha sperimentato con l'aggiunta della terza componente al vaccino chiamato CpG, una sequenza batterica sintetica del DNA che è conosciuta per migliorare le risposte immunitarie. I mouse che hanno ricevuto i vaccini con questa aggiunta video la crescita significativamente più lenta del tumore ed i tempi maggiori di sopravvivenza che i mouse che hanno ricevuto i vaccini senza.

Per valutare la resistenza e la specificità della risposta immunitaria generata da questo vaccino in tre parti, i ricercatori hanno estratto ed analizzato le celle dai linfonodi e dalle milze degli animali.

In maniera sconvolgente, 14% delle celle di T catturate dai linfonodi ha reagito contro le celle del tumore, indicanti che “erano state preparate„ dalle celle dentritiche per mirare al cancro, rispetto a soltanto 5,3% dei mouse che hanno ricevuto il vaccino e i 2,4% in due parti delle celle di T dai mouse non trattati. Inoltre, dando ad una dose “del ripetitore„ del vaccino un'post-iniezione dai 12 giorni ha aumentato il loro tempo di sopravvivenza ancora ulteriore.

Atto localizzato, protezione a lungo termine

Mentre questi risultati hanno rivelato l'effetto del vaccino sull'attivazione del sistema immunitario, il gruppo egualmente ha voluto capire come ha pregiudicato il microenvironment locale del tumore.

L'analisi dei vaccini e dei loro tumori vicini ha rivelato che le celle in tumori trattati con i gel che contengono GM-CSF, Dox-iRGD e CpG hanno avute una quantità aumentata del calreticulin della proteina sulle loro superfici, che è un indicatore della morte delle cellule.

I mouse che hanno ricevuto il vaccino in tre parti egualmente video gli più alti numeri dei macrofagi pro-infiammatori: globuli bianchi che sono associati con attività anticancro migliore e la sopravvivenza più lunga.

I ricercatori egualmente hanno scoperto che il loro trattamento ha causato un aumento nell'espressione della proteina PD-L1 della cella-superficie sulle celle del tumore, che è usata da cancro per eludere la rilevazione immune.

Hanno avuti un'impressione quell'co-amministrazione del trattamento dell'inibitore del controllo anti-PD-1 che blocca questa evasione immune con il loro vaccino avrebbe aumentato la sua efficacia. Hanno impiantato il vaccino in tre parti nei mouse, quindi hanno iniettato anti-PD-1 esclusivamente.

I mouse trattati con la combinazione di vaccino del gel e di anti-PD-1 indicati significativamente hanno diminuito la dimensione ed il numero di tumore e sono sopravvissuto a per una mediana dei 40 giorni confrontati ai 27 giorni per i mouse non trattati e ai 28 giorni per i mouse che hanno ricevuto anti-PD-1 da solo. Questa sinergia ha suggerito che il vaccino potrebbe essere usato il più bene congiuntamente alle terapie dell'inibitore del controllo.

Per imitare come il vaccino del cancro potrebbe essere amministrato ai pazienti umani, il gruppo ha verificato la sua capacità di impedire la ricorrenza del cancro dopo che un tumore primario è eliminato.

Hanno asportato chirurgicamente i tumori di TNBC dai mouse, quindi hanno iniettato il loro vaccino in tre parti dell'idrogel o un vaccino liquido che contiene tutte le componenti in una sospensione vicino al sito originale del tumore.

Entrambi i gruppi curati hanno avuti ricorrenza significativamente più bassa del tumore, ma il vaccino del gel ha prodotto la crescita significativamente più lenta del tumore ed ha migliorato la sopravvivenza.

I mouse poi ri-sono stati sfidati con un'iniezione delle cellule tumorali e, in maniera sconvolgente, 100% dei mouse che avevano ricevuto il vaccino del gel è sopravvissuto a senza la metastasi, mentre tutti mouse non trattati hanno soccombuto alla malattia.

“La capacità di questo vaccino di suscitare le risposte immunitarie potenti senza richiedere l'identificazione degli antigeni paziente-specifici è un vantaggio importante, come è la capacità della consegna locale della chemioterapia di oltrepassare gli effetti secondari severi della chemioterapia sistematica, il solo trattamento attualmente disponibile per la malattia,„ ha detto, che l'autore Mooney corrispondente, Ph.D. piombo la piattaforma dei Immuno-Materiali all'istituto di Wyss ed è egualmente il professore di Robert P. Pinkas Family della bioingegneria in mare.

“Non solo questo vaccino attiva le celle dentritiche con TAAs tumore-specifico in situ, egualmente rimodella il microenvironment del tumore per concedere al sistema immunitario il maggior accesso al tumore e crea una memoria immune che impedisce ulteriori ricorrenze.„

Il gruppo sta continuando ad esplorare la combinazione di chemioterapia con i vaccini del cancro e le speranze di migliorare la loro efficacia antitumorale per l'altro tumore dell'difficile--ossequio modella. Il gruppo spera che gli studi di futuro per capire ed ottimizzare meglio il sistema permettano che entri finalmente nelle prove precliniche e, nei pazienti umani.

“La più nuova versione del gruppo del loro vaccino del cancro è una terapia anticancro multifunzionale innovatrice che offre la nuova speranza per il trattamento di una vasta gamma di cancri. È essenzialmente un assolutamente nuovo modulo della chemioterapia di combinazione che può essere amministrato con una singola maggior efficacia di offerta potenzialmente e dell'iniezione con bassa tossicità molto che le terapie convenzionali applicate oggi,„ ha detto Direttore fondante Don Ingber, M.D. dell'istituto di Wyss, Ph.D. Ingber è egualmente il professore di Judah Folkman di biologia vascolare alla facoltà di medicina di Harvard e del programma vascolare di biologia all'ospedale pediatrico di Boston come pure professore della bioingegneria in mare.

Source:
Journal reference:

Wang, H., et al. (2020) Biomaterial-based scaffold for in situ chemo-immunotherapy to treat poorly immunogenic tumors. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-19540-z.