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Uma vacina prometedora para tratar tumores deficientemente imunogenéticos

Os pacientes com cancro têm as opções múltiplas do tratamento disponíveis a elas hoje, mas cada um tem seus inconvenientes. A quimioterapia mata ràpida dividir células cancerosas, mas igualmente danifica pilhas saudáveis no corpo e frequentemente não impede eficazmente a metástase do tumor ou o retorno da doença.

As imunoterapias evitam aqueles problemas actuando no sistema imunitário de um paciente para gerar uma resposta anticancerosa sustentada, mas têm freqüentemente os tumores de acesso do problema devido ao ambiente local immunosuppressive que os tumores criam.

Agora, uns novos, melhor--ambo-mundos aproximam pacotes a potência da cancro-matança da quimioterapia e a eficácia a longo prazo da imunoterapia em uma vacina matéria-baseada do cancro que possa ser injectada junto a um local do tumor.

Quando os ratos com cancro da mama triplo-negativo agressivo (TNBC) foram dados a vacina, 100% deles sobreviveram a uma injecção subseqüente das células cancerosas sem ter uma recaída. Esta pesquisa é relatada em comunicações da natureza.

“o cancro da mama Triplo-negativo não estimula respostas fortes do sistema imunitário, e as imunoterapias existentes não o trataram. Em nosso sistema, a imunoterapia atrai pilhas imunes numerosas ao tumor quando a quimioterapia produzir um grande número célula cancerosa que inoperante os fragmentos que as pilhas imunes podem pegarar e uso gerar uma resposta tumor-específica eficaz,” disseram co-primeiro Hua Wang autor, Ph.D., um Postdoc anterior e o companheiro da revelação de tecnologia no instituto do Wyss de Harvard para a engenharia biològica inspirada e o John A. Paulson Escola para projetar e em ciências aplicadas (MARES) que é agora um professor adjunto no departamento da ciência de materiais e na engenharia em Universidades de Illinois, Urbana-Campo.

Vacinas personalizadas sem a espera

Desenvolvida primeiramente em 2009, a vacina injectável do cancro mostrou a grande promessa em tratar tipos múltiplos de cancro nos ratos, e foi explorada nos ensaios clínicos para tratar a melanoma no instituto do cancro de Dana Farber.

Na formulação original da vacina, as moléculas encontradas nas pilhas cancerígenos chamadas antígenos tumor-associados (TAAs) foram incorporadas junto com assistentes dentro do andaime aspirin-feito sob medida de modo que as pilhas dendrítico de chegada pudessem os reconhecer como “estrangeiros” e montar uma resposta imune visada contra o tumor.

Este TAAs pode ser isolado dos tumores colhidos ou ser identificado arranjando em seqüência o genoma de pilhas cancerígenos e subseqüentemente manufacturado, mas both of these processos para criar vacinas personalizadas do cancro podem ser longos, fastidiosos, e caros.

Um dos factores de limitação críticos na revelação de vacinas do cancro é a selecção de TAAs, porque actualmente nós temos somente uma biblioteca muito pequena de antígenos conhecidos para algumas linha celular específicas do tumor, e é difícil prever qual pode montar uma resposta imune eficaz.

Implantar drogas da quimioterapia dentro do andaime vacinal cria uma explosão da morte de célula cancerosa que libera TAAs directamente do tumor às pilhas dendrítico, contorneando o processo de revelação longo e caro do antígeno.”

Alex Najibi, autor do estudo Co-Primeiros e aluno diplomado, laboratório do membro da faculdade David Mooney do núcleo de Wyss

Wang, Najibi, e seus colegas expor para aplicar esta táctica vacinal a TNBC, uma doença do cancro novo em que os tumores suprimem agressivelmente a actividade imune no seu da área local, limitando a eficácia da imunoterapia.

A equipe carregou primeiramente seu andaime do hydrogel do alginate com uma molécula de proteína chamada o factor de estimulação de Granulocyte-Macrófago Colônia (GM-CSF). GM-CSF estimula a revelação e a concentração de pilhas dendrítico, que pegam antígenos dos tumores e dos outros invasores e os apresentam às pilhas de T nos nós e no baço de linfa para iniciar uma resposta imune.

Igualmente adicionaram o doxorubicin da droga da quimioterapia (Dox) anexado a um peptide chamado iRGD. o iRGD é sabido para penetrar tumores, e ajuda o alvo o Dox aos tumores em cima da liberação.

Quando os ratos com tumores de TNBC foram injectados com a vacina nova, aqueles que receberam um andaime carregado com o GM-CSF e o conjugado de Dox-iRGD mostrou a penetração significativamente melhor da droga em tumores, na morte de célula cancerosa aumentada, e em menos tumores metastáticos nos pulmões do que aqueles que receberam os geles que contêm Dox conjugaram a uma molécula scrambled do peptide, Dox unmodified, ou eram não tratados.

A análise dos andaimes mostrou que tinham acumulado um grande número pilhas dendrítico, indicando que os componentes da imunoterapia e da quimioterapia da vacina eram activos.

Encorajador por estes resultados, a equipe experimentou então com a adição de um terceiro componente à vacina chamada CpG, uma seqüência bacteriana sintética do ADN que fosse sabida para aumentar respostas imunes. Os ratos que receberam vacinas com esta adição indicaram um crescimento significativamente mais lento do tumor e uns tempos de sobrevivência mais longos do que os ratos que receberam vacinas sem ele.

Para avaliar a força e a especificidade da resposta imune gerada por esta vacina de três peças, os pesquisadores extraíram e analisaram pilhas dos nós e dos baços de linfa dos animais.

Impressionante, 14% das pilhas de T tomadas dos nós de linfa reagiu contra as pilhas do tumor, indicando que “tinha sido treinado” pelas pilhas dendrítico para visar o cancro, comparado com os somente 5,3% dos ratos que receberam a vacina e as 2,4% bipartidos das pilhas de T dos ratos não tratados. Além, dando a uma dose do “impulsionador” da vacina a cargo-injecção de 12 dias aumentou seu tempo de sobrevivência mesmo mais adicional.

Acção localizada, protecção a longo prazo

Quando estes resultados revelaram o efeito da vacina em ativar o sistema imunitário, a equipe igualmente quis compreender como afectou o microambiente local do tumor.

A análise das vacinas e de seus tumores próximos revelou que as pilhas nos tumores tratados com os geles que contêm GM-CSF, Dox-iRGD, e CpG tiveram uma quantidade aumentada do calreticulin da proteína em suas superfícies, que é um indicador da morte celular.

Os ratos que receberam a vacina de três peças igualmente indicaram uns números mais altos de macrófagos pro-inflamatórios: glóbulos brancos que são associados com a actividade anticancerosa melhorada e a sobrevivência mais longa.

Os pesquisadores igualmente descobriram que seu tratamento causou um aumento na expressão da proteína PD-L1 da pilha-superfície em pilhas do tumor, que é usada pelo cancro para iludir a detecção imune.

Tiveram uma palpite que co-administrando um tratamento do inibidor do ponto de verificação anti-PD-1 que obstruísse esta evasão imune com sua vacina aumentaria sua eficácia. Implantaram a vacina de três peças em ratos, a seguir injectaram anti-PD-1 separada.

Os ratos trataram com a combinação de vacina do gel e anti-PD-1 mostrado significativamente reduziu o tamanho e o número de tumor, e sobreviveu para um número médio de 40 dias comparados a 27 dias para ratos não tratados e a 28 dias para os ratos que receberam anti-PD-1 apenas. Esta sinergia sugeriu que a vacina pudesse melhor ser usada em combinação com terapias do inibidor do ponto de verificação.

Para imitar como a vacina do cancro pôde ser administrada aos pacientes humanos, a equipe testou sua capacidade para impedir o retorno do cancro depois que um tumor preliminar é removido.

Extirparam cirùrgica tumores de TNBC dos ratos, a seguir injectaram sua vacina de três peças do hydrogel ou uma vacina líquida que contem todos os componentes em uma suspensão perto do local original do tumor.

Ambos os grupos tratados tiveram um retorno significativamente mais baixo do tumor, mas a vacina do gel produziu um crescimento significativamente mais lento do tumor e melhorou a sobrevivência.

Os ratos re-foram desafiados então com uma injecção das células cancerosas e, impressionante, 100% dos ratos que tinham recebido a vacina do gel sobreviveram sem a metástase, quando todos os ratos não tratados sucumbiram à doença.

“A capacidade desta vacina para induzir respostas imunes poderosos sem exigir a identificação de antígenos paciente-específicos é uma vantagem principal, como é a capacidade da entrega local da quimioterapia para contornear os efeitos secundários severos da quimioterapia sistemática, o único tratamento actualmente disponível para a doença,” disse autor Mooney correspondente, o Ph.D., que conduz a plataforma dos Immuno-Materiais no instituto de Wyss e é igualmente o professor de Robert P. Pinkas Família da tecnologia biológica em MARES.

“Faz não somente esta vacina activa pilhas dendrítico com o TAAs tumor-específico in situ, igualmente remodela o microambiente do tumor para permitir ao sistema imunitário o maior acesso ao tumor, e cria uma memória imune que impeça uns retornos mais adicionais.”

A equipe está continuando a explorar a combinação de quimioterapia com as vacinas do cancro, e as esperanças melhorar sua eficácia antitumorosa para o outro tumor do difícil-à-deleite modelam. A equipe espera que os estudos do futuro para compreender e aperfeiçoar melhor o sistema permitirão que se mova em experimentações pré-clínicas e, eventualmente, em pacientes humanos.

“A versão a mais nova da equipe de sua vacina do cancro é uma terapia anticancerosa multifuncional nova que ofereça a esperança nova para o tratamento de uma vasta gama de cancros. É essencialmente um formulário inteiramente novo da quimioterapia de combinação que possa ser administrado com uma única maior eficácia da injecção e potencial da oferta com toxicidade muito mais baixa do que os tratamentos convencionais usados hoje,” disse o director fundando Don Ingber do instituto de Wyss, M.D., Ph.D. Ingber é igualmente o professor de Judah Folkman da biologia vascular na Faculdade de Medicina de Harvard e do programa vascular da biologia no hospital de crianças de Boston, assim como professor da tecnologia biológica em MARES.

Source:
Journal reference:

Wang, H., et al. (2020) Biomaterial-based scaffold for in situ chemo-immunotherapy to treat poorly immunogenic tumors. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-19540-z.