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Una vacuna prometedora para tratar tumores mal inmunogenéticos

Los pacientes con el cáncer tienen opciones múltiples del tratamiento disponibles para ellas hoy, pero cada uno tiene sus desventajas. La quimioterapia mata rápidamente a dividir a las células cancerosas, pero también daña las células sanas en la carrocería y no previene a menudo efectivo la metástasis del tumor o la repetición de la enfermedad.

Las inmunoterapias evitan esos problemas actuando en el sistema inmune de un paciente para generar una reacción anticáncer continua, pero tienen con frecuencia tumores que llegan hasta del problema debido al ambiente local inmunosupresivo que los tumores crean.

Ahora, un nuevo, mejor-de-ambo-mundos se acerca a los empaquetar la potencia de la cáncer-matanza de la quimioterapia y la eficacia a largo plazo de la inmunoterapia en una vacuna biomaterial-basada del cáncer que pueda ser inyectada adyacente a un sitio del tumor.

Cuando los ratones con el cáncer de pecho triple-negativo agresivo (TNBC) fueron dados la vacuna, 100% de ellos sobrevivió una inyección subsiguiente de células cancerosas sin la recaída. Esta investigación se denuncia en comunicaciones de la naturaleza.

el “cáncer de pecho Triple-negativo no estimula reacciones fuertes del sistema inmune, y las inmunoterapias existentes no han podido tratarlo. En nuestro sistema, la inmunoterapia atrae las células inmunes numerosas al tumor mientras que la quimioterapia produce un gran número de célula cancerosa muerta que los fragmentos que las células inmunes pueden tomar y uso de generar una reacción tumor-específica efectiva,” dijeron a co-primer Hua Wang autor, el Ph.D., un Postdoc anterior y a la persona del revelado de tecnología en el instituto de Wyss de Harvard para la ingeniería biológico inspirada y Juan A. Paulson School para dirigir y las ciencias aplicadas (MARES) que ahora es profesor adjunto en el departamento de la ciencia material y la ingeniería en la Universidad de Illinois, Urbana-Chamán.

Vacunas personalizadas sin la espera

Primero desarrollada en 2009, la vacuna inyectable del cáncer ha mostrado gran promesa en tratar tipos múltiples de cáncer en ratones, y se ha explorado en las juicios clínicas para tratar el melanoma en el instituto del cáncer de Dana Farber.

En la formulación original de la vacuna, las moléculas encontradas en las células cacerígenas llamadas los antígenos tumor-asociados (TAAs) fueron incorporadas así como los coadyuvantes dentro del andamio aspirin-clasificado de modo que las células dendríticas de llegada pudieran reconocerlos como “no nativos” y montar una inmunorespuesta apuntada contra el tumor.

Este TAAs puede ser aislado de tumores cosechados o ser determinado ordenando el genoma de células cacerígenas y ser fabricado posteriormente, pero ambos procesos para crear vacunas personalizadas del cáncer pueden ser largos, aburridos, y costosos.

Uno de los factores de limitación críticos en el revelado de las vacunas del cáncer es la selección de TAAs, porque tenemos actualmente solamente una biblioteca muy pequeña de los antígenos sabidos para algunas variedades de células específicas del tumor, y es difícil predecir cuál puede montar una inmunorespuesta efectiva.

Implantar las drogas de la quimioterapia dentro del andamio vaccíneo crea una explosión de la muerte celular de célula cancerosa que libera TAAs directamente del tumor a las células dendríticas, sobrepasando el proceso de desarrollo largo y costoso del antígeno.”

Alex Najibi, autor y estudiante de tercer ciclo, laboratorio del estudio Co-Primer del miembro del profesorado David Mooney de la base de Wyss

Wang, Najibi, y sus colegas se establecieron para aplicar esta táctica vaccínea a TNBC, una enfermedad del nuevo cáncer en la cual los tumores suprimen agresivamente actividad inmune en su área local, limitando la eficacia de la inmunoterapia.

Las personas primero cargaron su andamio del hidrogel del alginato con una molécula de proteína llamada el factor el estimular de colonia de Granulocyte-Macrófago (GM-CSF). GM-CSF estimula el revelado y la concentración de células dendríticas, que toman los antígenos de tumores y de otros invasores y los presentan a las células de T en los ganglios linfáticos y el bazo para iniciar una inmunorespuesta.

También agregaron el doxorubicin de la droga de la quimioterapia (Dox) sujetado a un péptido llamado iRGD. el iRGD se sabe para penetrar tumores, y ayuda al objetivo el Dox a los tumores sobre baja.

Cuando los ratones con los tumores de TNBC fueron inyectados con la nueva vacuna, los que recibieron un andamio cargado con GM-CSF y la conjugación de Dox-iRGD mostró una penetración importante mejor de la droga en tumores, muerte celular de célula cancerosa creciente, y menos tumores metastáticos en los pulmones que las que recibieron los geles que contenían a Dox conjugaron a una molécula revuelta del péptido, Dox sin modificar, o eran no tratados.

El análisis de los andamios mostró que habían acumulado un gran número de células dendríticas, indicando que los componentes de la inmunoterapia y de la quimioterapia de la vacuna eran activos.

Animado por estos resultados, las personas entonces experimentaron con agregar un tercer componente a la vacuna llamada CpG, una serie bacteriana sintetizada de la DNA que se sabe para aumentar inmunorespuestas. Los ratones que recibieron vacunas con esta adición visualizaron un incremento importante más lento del tumor y tiempos de supervivencia más largos que los ratones que recibieron vacunas sin él.

Para evaluar la fuerza y la especificidad de la inmunorespuesta generada por esta vacuna de tres partes, los investigadores extrajeron y analizaban las células de los ganglios linfáticos y de los bazos de los animales.

Llamativo, el 14% de las células de T tomadas de ganglios linfáticos reaccionaron contra las células del tumor, indicando que él “había sido entrenado” por las células dendríticas para apuntar el cáncer, comparado con solamente 5,3% de los ratones que recibieron la vacuna y los 2,4% bipartitos de las células de T de ratones no tratados. Además, dando a una dosis del “amplificador auxiliar” de la vacuna la poste-inyección de 12 días aumentó su tiempo de supervivencia incluso más futuro.

Acción localizada, protección a largo plazo

Mientras que estos resultados revelaron el efecto de la vacuna sobre activar el sistema inmune, las personas también quisieron entender cómo afectaron al microambiente local del tumor.

El análisis de las vacunas y de sus tumores próximos reveló que las células en los tumores tratados con los geles que contenían GM-CSF, Dox-iRGD, y CpG tenían una mayor cantidad del calreticulin de la proteína en sus superficies, que es un indicador de la muerte celular.

Los ratones que recibieron la vacuna de tres partes también visualizaron números más elevados de macrófagos favorable-inflamatorios: glóbulos blancos que se asocian a actividad anticáncer perfeccionada y a una supervivencia más larga.

Los investigadores también descubrieron que su tratamiento causó un aumento en la expresión de la proteína PD-L1 de la célula-superficie en las células del tumor, que es utilizada por el cáncer para evadir la detección inmune.

Tenían una corazonada que co-administrando un tratamiento del inhibidor del punto de verificación anti-PD-1 que ciega esta evasión inmune con su vacuna aumentaría su eficacia. Implantaron la vacuna de tres partes en ratones, después inyectaron anti-PD-1 por separado.

Los ratones trataron con la combinación de la vacuna del gel y anti-PD-1 mostrado importante redujo talla y número de tumor, y sobrevivió para un punto medio de 40 días comparados a 27 días para los ratones no tratados y a 28 días para los ratones que recibieron anti-PD-1 solamente. Esta sinergia sugirió que la vacuna pudiera ser utilizada mejor conjuntamente con terapias del inhibidor del punto de verificación.

Para imitar cómo la vacuna del cáncer pudo ser administrada a los pacientes humanos, las personas probaron su capacidad de prevenir la repetición del cáncer después de que se quite un tumor primario.

Recortaron quirúrgico tumores de TNBC de ratones, después inyectaron su vacuna de tres partes del hidrogel o una vacuna líquida que contenía todos los componentes en una suspensión cerca del sitio original del tumor.

Ambos grupos tratados tenían repetición importante más inferior del tumor, pero la vacuna del gel produjo un incremento importante más lento del tumor y perfeccionó supervivencia.

Los ratones entonces re-fueron desafiados con una inyección de células cancerosas y, llamativo, 100% de los ratones que habían recibido la vacuna del gel sobrevivió sin metástasis, mientras que todos los ratones no tratados sucumbieron a la enfermedad.

“La capacidad de esta vacuna de sacar inmunorespuestas potentes sin requerir la identificación de antígenos paciente-específicos es una ventaja importante, al igual que la capacidad del lanzamiento local de la quimioterapia de sobrepasar los efectos secundarios severos de la quimioterapia sistémica, el único tratamiento actualmente disponible para la enfermedad,” dijo autor a Mooney correspondiente, el Ph.D., que lleva la plataforma de los Inmuno-Materiales en el instituto de Wyss y es también el profesor de Roberto P. Pinkas Family de la bioingeniería en los MARES.

“No sólo esta vacuna activa las células dendríticas con TAAs tumor-específico in situ, también restructura el microambiente del tumor para no prohibir al sistema inmune el mayor acceso al tumor, y crea una memoria inmune que prevenga otras repeticiones.”

Las personas están continuando explorar la combinación de la quimioterapia con las vacunas del cáncer, y las esperanzas de perfeccionar su eficacia antitumores para el otro tumor de la difícil-a-invitación modelan. Las personas esperan que los estudios del futuro para entender y para optimizar mejor el sistema permitan que se traslade a juicios preclínicas y, eventual, a pacientes humanos.

“La versión más reciente de las personas de su vacuna del cáncer es una terapia anticáncer multifuncional nueva que ofrece la nueva esperanza del tratamiento de una amplia gama de cánceres. Es esencialmente totalmente una nueva forma de la quimioterapia de combinación que se puede administrar con una única mayor eficacia de la inyección y potencialmente de la oferta con una toxicidad mucho más inferior que los tratamientos convencionales usados hoy,” dijo a director de fundación Don Ingber, M.D. del instituto de Wyss, Ph.D. Ingber es también el profesor de Judah Folkman de la biología vascular en la Facultad de Medicina de Harvard y del programa vascular de la biología en el hospital de niños de Boston, así como profesor de la bioingeniería en los MARES.

Source:
Journal reference:

Wang, H., et al. (2020) Biomaterial-based scaffold for in situ chemo-immunotherapy to treat poorly immunogenic tumors. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-19540-z.