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La recherche montre un seul répertoire à cellule T de récepteur dans les patients DIVERS

Les enfants avec la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus développent parfois le syndrome inflammatoire de multisystème chez les enfants (DIVERS), qui est associé à la morbidité élevée. Le mécanisme associé à cellule T fondamental est décrit par des chercheurs dans une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage en novembre 2020, comme réaction à l'activation de superantigen.

Activation à cellule T superantigen-induite courante ?

Choc toxique staphylococcique (TSS) et part DIVERSE beaucoup de similitudes, avec l'inflammation considérable et non réglementée étant caractéristique de les deux. Cette étude a examiné le cas du hyperinflammation dans les systèmes multiples de fuselage chez les enfants avec COVID-19. Ces enfants ont remarqué la douleur abdominale, la diarrhée et les éruptions ou ont eu un affaiblissement du coeur, concernant parfois le choc cardiogénique. Étrangement, ceux-ci n'ont pas été associés aux symptômes respiratoires sévères. Ceci propose qui DIVERS est dû à l'infection SARS-CoV-2 extrapulmonaire ou à une réaction inflammatoire goujon-infectieuse.

Les SOLIDES SOLUBLES TOTAUX est également assimilé et est le résultat de la stimulation de superantigen, comme par l'entérotoxine staphylococcique B (SEB). Superantigens sont les molécules bactériennes qui sont très puissantes aux molécules à cellule T obligatoires (TCR) de récepteurs et de classe II de MHC.

Travers de V-bêta de TCR

Le grippement d'ancien engage les bêta-réseaux spécifiques du TCRs, concernant leurs domaines variables sans devoir compter sur le region-3 de complémentaire-détermination (CDR3). Ceci les permet à directement et non spécifique activent les cellules de T et induisent leur prolifération, ainsi qu'obtiennent la réaction motivée par la cytokine hyperinflammatory non réglementée (appelée une tempête de cytokine).

Les superantigens spécifiques grippent à différents réseaux de V-bêta de TCR, et pour cette raison des cellules de T avec ces réseaux spécifiques de V-bêta qui grippent à un éventail varié d'antigènes overexpressed dans ces patients.

La formation complexe entre la pointe SARS-CoV-2, le TCR contenant Vβ11-2, et le MHCII, et l
La formation complexe entre la pointe SARS-CoV-2, le TCR contenant Vβ11-2, et le MHCII, et l'analyse comparative de TCR Vβ ordonnance homologue à Vβ11-2. (a) Gripper de TCR (avec le réseau de Vβ séquentiellement identique à celui du produit de gène TRBV11-2) à la région comme un fléchissement de la pointe SARS-CoV-2. Le α- et des β-réseaux de TCR sont montrés dans magenta et bleu-vert, respectivement. Le β-réseau grippe fortement la région comme un fléchissement (E661 à R685 ; jaune coloré). Les sous-unités de pointe sont rouge foncé, beiges colorés, et gris ; et le motif de neurotoxine (299-356), vert. (BC) composé ternaire entre la pointe, le même TCR et MHCII (vert et la vue en gros plan des interactions dièdres entre deux résidus fondamentaux, R682 et R683, sur la région comme un fléchissement de la pointe et des résidus acides (D67 et D68) du TCR Vβ (D67 et D68) et TCRα.

Motif comme superantigen de pointe

L'étude actuelle est basée sur la présence d'un motif comme superantigen dans l'antigène de la pointe SARS-CoV-2. Ceci grippe à TCRs avec l'affinité élevée ainsi qu'à la classe de MHC II, formant un composé à trois voies. Ce motif ressemble attentivement à un superantigen staphylococcique en termes de séquence et structure. Le travers de V-bêta de TCR vu dans les adultes avec les phénotypes COVID-19 hyperinflammatory sévères est assimilé au type de réaction immunitaire vu dans des réactions superantigen-induites.

Bêta extension variable de gène de TCR

Les chercheurs ont exploré la gamme de TCR de l'expression dans DIVERS concernant le travers de V-bêta et des signes d'activation de superantigen. Ils ont constaté que le bêta gène variable 11-2 (TRBV11-2) de TCR a été grand augmenté. Dans DIVERS doux, il y avait un éventail de TCRs, juste comme dans l'adulte doux COVID-19, avec DIVERS sévère ou COVID-19.

Les patients DIVERS ont montré une extension des gènes de TRBV comparés aux patients avec la fièvre mais sans infection SARS-CoV-2. Dans la maladie sévère, des gènes spécifiques de TRBV ont été exclusivement surreprésentés, à savoir, TRBV11-2, TRBV24-1, et TRBV11-3 comparé au contrôle avec seulement la fièvre ou aux patients DIVERS doux.

Ce dernier ont montré une extension seul de TRBV-28. De nouveau, l'usage TRBV11-2 a été marqué avec l'expression des cytokines inflammatoires telles que TNF-α, IFN-γ, IL-6 et IL-10 et avec la maladie pédiatrique sévère. Cette configuration s'est avérée pour juger bon indépendamment de l'âge dans le groupe DIVERS sévère.

D'ailleurs, l'extension TRBV11-2 a marqué avec la positivité d'ACP plutôt que des résultats positifs de sérologie. Plus de la moitié les patients présentant cette configuration étaient positif d'ACP, comparé aux patients zéro sans extension TRBV11-2. Cette caractéristique indique une « association de l'extension TRBV11-2 avec l'infection SARS-CoV-2 active. »

Diversité de liaison avec l'extension TRBV11-2

Puisque CDR3 n'est pas impliqué dans des interactions de superantigen, les chercheurs se sont attendus à un niveau élevé de diversité de liaison à la jonction de V (D) J dans TCR avec l'usage TRBV11-2 dans DIVERS sévère. Ceci a été confirmé par la constatation que les gènes de CDR3/J dans ce sous-ensemble de patients ont montré la superposition zéro, indiquant la diversité élevée. Ceci est conforme de nouveau au profil canonique d'extension observé avec l'activation superantigen-induite.

TRAV8-4 était le gène le plus augmenté parmi TRAVs dans les patients DIVERS sévères, mais aucun travers de TRAV n'a été observé parmi les patients DIVERS doux.

TRBV24-1 a été surreprésenté dans les patients adultes avec COVID-19 sévère, mais moins ainsi dans DIVERS sévère. Le patient unique qui a eu une extension robuste de ce dernier était un adolescent de 15 ans.

Tempête de cytokine

L'extension TRBV11-2 a été marquée avec la gravité de DIVERS. D'ailleurs, les niveaux de cytokine de sérum dans ces patients étaient conformes à ceux trouvés dans les patients souffrant des réactions superantigen-déclenchées par hyperimmun.  

DIVERS sévère est associé à une tempête de cytokine, qui peut causer les anticorps auto-immune d'être formée contre endothélial, des cellules immunitaires et des cellules myocardiques notamment, indiquant une perte de tolérance de cellules de B des auto-antigènes. Superantigens affectent également des antigènes de cellules de cellule-b de T par l'intermédiaire de leur grippement au type des cellules de B MHC II, introduisant leur différenciation dans l'immunoglobuline sécrétant des cellules et l'activation des cellules de B polyclonales et monoclonales.

Grippages TRBV11-2 à l'antigène de pointe

Les chercheurs ont également effectué modéliser les études qui indiquent un engagement de CDR3-independent du TRBV11-2 avec une garniture intérieure polybasique P681RRAR, dans le motif comme superantigen trouvé sur la protéine de la pointe SARS-CoV-2.

Implications

L'étude conclut, « ces caractéristiques proposent que la pointe SARS-CoV-2 puisse agir en tant que superantigen pour déclencher le développement de la tempête DIVERSE ainsi que de cytokine dans les patients COVID-19 adultes, avec des implications importantes pour le développement des approches thérapeutiques. » Ceci pourrait comprendre les anti-SEB anticorps - qui sont trouvés dans la plupart des gens plus de 12, mais aux niveaux plus bas dans ceux au-dessus de l'âge de 70 - ou de médicaments qui évitent l'engagement de superantigen en imitant le peptide.

Davantage d'exploration indiquera la caractérisation phénotypique et fonctionnelle des cellules de T qui emploient TRBV11-2 dans ces patients, jetant la lumière sur les mécanismes derrière les manifestations de la maladie.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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